SIGNIFICANCE OF MATRIX METALLOPROTEINASE-9 IN DEVELOPMENT OF COGNITIVE DISORDERS DURING ACUTE PERIOD OF ISCHEMIC STROKE

Full Text

Введение Острые нарушения мозгового кровообращения занимают одно из ведущих мест среди причин смерти и первое место среди причин стойкой утраты трудоспособности. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире ежегодно регистрируется 15-20 млн новых случаев инсульта [8]. По данным популяционных регистров, в России ежегодно возникает 350-400 новых инсультов на 100 тыс. населения [5]. Предполагается, что реальное число инсультов в 1,5-2,0 раза больше, так как многие пациенты со стертой или атипичной клинической картиной не обращаются к врачам или им не выставляется верный диагноз [2]. Основой патогенеза ишемического инсульта (ИИ) у большинства пациентов считается развитие острой гипоксии и гипоперфузии головного мозга, в результате которых развивается неврологический дефицит, состоящий из двигательных, чувствительных, координаторных, когнитивных нарушений и других расстройств, которые определяют тяжесть и исход заболевания. Постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН) встречаются у 35-83 %, затрудняют процесс реабилитации, существенно снижают качество жизни пациента и его близких, становятся причиной инвалидизации [6, 7]. Принято считать, что морфологической основой развития ПИКН является наличие крупного единичного очага, или инфаркта «стратегической» зоны, мультиинфарктного состояния или диффузного поражения вещества головного мозга [6]. Но помимо острой гипоксии и снижения перфузии в патогенезе ИИ важную роль играет оксидативный стресс, приводящий к активации матриксных металлопротеиназ и нарушению целостности гематоэнцефалического барьера. В исследовании M.K. Tobin и соавт. (2014) было установлено, что инфаркт мозга вызывает вторичное, нередко отсроченное повреждение мозга за счет нейровоспаления [9]. В то же время данные о роли локального воспаления как фактора риска возникновения ПИКН недостаточно изучены, что определяет актуальность исследования значимости ММП-9 в остром периоде ишемического инсульта как предиктора возникновения когнитивных нарушений. Цель исследования - изучить взаимосвязь между сывороточной концентрацией матриксной металлопротеиназы-9 и выраженностью когнитивных нарушений у пациентов в острый период ишемического инсульта. Материалы и методы исследования Исследование проводилось на базе неврологического отделения ФГКУ «1477 Военно-морской клинический госпиталь» МО РФ и первичного сосудистого центра КГБУЗ «Владивостокская городская клиническая больница № 1» в период с 2014 по 2017 г. В исследование были включены пациенты в остром периоде ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии. В исследование не включались больные с повторными острыми нарушениями мозгового кровообращения, психическими заболеваниями, грубыми речевыми и двигательными расстройствами, когнитивными нарушениями до ИИ. Пациентам проводилась комплексная диагностика согласно стандартам ведения больных с ИИ. Проведено обследование 94 пациентов (62 мужчин (66 %) и 32 женщин (34 %)) с ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии. Средний возраст пациентов составил 58,4 ± 5,3 г. В первые 6 часов от момента заболевания госпитализировано 52 человека (55,3 %), от 6 до 24 часов - 30 (32 %), а 12 (12,7 %) обратились за медицинской помощью на вторые сутки заболевания. Согласно критериям TOAST атеротромботический подтип (АТИ) ИИ был диагностирован у 44 пациентов (46,8 %), кардиоэмболический (КЭИ) - у 26 (27,6 %), лакунарный (ЛИ) - у 16 (17 %), другой установленной этиологии - у 8 (8,6 %). У 54 пациентов (57,4 %) на момент обследования отмечался легкий неврологический дефицит (менее 5 баллов по шкале NIHSS), у 40 (42,6 %) - умеренный дефицит (от 5 до 15 баллов). Для диагностики нарушения функций нервной системы применялось неврологическое исследование по общепринятой методике [3], включавшее оценку уровня сознания, когнитивных функций, состояния черепно-мозговых нервов, двигательной, чувствительной, рефлекторной и координаторной сфер. Для стандартизации уровня неврологического дефицита использовалась шкала инсульта национального института здоровья (NIHSS). На 1-2-е сутки заболевания путем венепункции проводился забор крови для определения в сыворотке концентрации матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) (Cloud-Clone Corp) методом иммуноферментного анализа. На 7-е сутки от момента заболевания, при стабилизации гемодинамических показателей и регресса общемозговой симптоматики, в условиях максимальной трудоспособности пациента (утром), в отдельном помещении для исключения влияния внешних раздражителей проводилось нейропсихологическое исследование. Применялись методики: MMSE (краткая шкала оценки психического статуса), FAB (батарея тестов оценки лобной дисфункции), тест рисования часов (ТРЧ), тест «5 слов» (ТПС), повторение цифр в прямом и обратном порядке (ТПЦ), тест на вербальные и категориальные ассоциации (ВА, КА) [4]. Особое внимание уделяли оценке нарушений отдельных видов памяти: оптико-мнестической, слухоречевой, непосредственному и отсроченному воспроизведению слов, предложений, устойчивости внимания. Повторное обследование по вышеуказанным методикам проводилось на 18-21-е сутки. В зависимости от концентрации ММП-9 пациенты основной группы были разделены на две подгруппы: I подгруппа - пациенты с нормальным содержанием ММП-9 (38 человек), II подгруппа - пациенты с повышенным содержанием ММП-9 (56 человек). Группу контроля составили 15 человек (9 мужчин - 60 %, 6 женщин - 40 %), сопоставимых по возрасту, уровню образования, социальному статусу, проходивших обследование с экспертной целью и признанных неврологически здоровыми. Средний возраст пациентов в группе контроля составил 59,2 ± 3,6 г. Результаты и их обсуждение На 1-2-е сутки ишемического инсульта у пациентов второй подгруппы основной группы содержание ММП-9 было достоверно выше по сравнению с показателями первой подгруппы основной группы и группой контроля (p < 0,05). Результаты лабораторного анализа содержания ММП-9 у пациентов таковы: I подгруппа - 121,21 ± 11,34; II подгруппа - 586,19 ± 23,54; контрольная группа - 96,29 ± 11,37. В течение первых 7 дней заболевания у большинства пациентов в клинической картине, помимо очаговой неврологической симптоматики, значимое место занимала общемозговая симптоматика, которая была наиболее выражена на 2-4-е сутки заболевания и встречалась достоверно чаще у пациентов второй подгруппы, чем у пациентов первой подгруппы и контрольной группы (p < 0,05). Пациенты предъявляли жалобы на шум в голове, головную боль, головокружение, повышенную утомляемость, общую слабость, нарушения сна. Выраженность общемозговой симптоматики оценивалась при помощи визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) (табл. 1). Таблица 1 Выраженность общемозговой симптоматики у пациентов исследуемых групп по ВАШ Показатель I подгруппа (2-е сутки) II подгруппа (2-е сутки) I подгруппа (18-е сутки) II подгруппа (18-е сутки) Контрольная группа Шум в голове 0,62 ± 0,1 1,32 ± 1,2 0,52 ± 0,1 1,03 ± 1,2 0,41 ± 0,1 Головная боль 0,6 ± 0,2 2,56 ± 0,5 0,46 ± 0,2 1,96 ± 0,2 0,6 ± 0,1 Общая слабость 1,46 ± 0,1 2,14 ± 0,4 1,03 ± 0,1 1,83 ± 0,2 0,94 ± 0,1 Головокружение 0,63 ± 0,1 1,07 ± 0,2 0,24 ± 0,1 0,86 ± 0,1 0 Повышенная утомляемость 1,52 ± 0,2 3,1 ± 0,3 1,1 ± 0,1 2,65 ± 0,2 1,05 ± 0,1 Нарушение сна 0,61 ± 0,1 4,3 ± 0,8 0,45 ± 0,1 0,97 ± 0,1 0,53 ± 0,1 К 18-му дню отмечалось уменьшение выраженности общемозговых жалоб. В то же время наиболее стойкое сохранений общемозговой симптоматики наблюдалось у пациентов II подгруппы. Нейропсихологическое тестирование проводилось на 7-е сутки заболевания после уменьшения клинических проявлений общемозговой симптоматики (табл. 2). По результатам нейропсихологического тестирования ПИКН диагностированы у 68 пациентов (72,3 %), в том числе достигающие степени деменции у 6 (6,4 %). Деменция развилась у 6 пациентов из группы лиц с повышенным содержанием ММП-9. Исходно когнитивные нарушения у пациентов I подгруппы были выражены незначительно и быстро регрессировали. Наиболее тяжелые когнитивные нарушения отмечены у пациентов II подгруппы. Таблица 2 Выраженность когнитивных нарушений по результатам нейропсихологического тестирования Показатель I подгруппа (2-е сутки) II подгруппа (2-е сутки) I подгруппа (18-е сутки) II подгруппа (18-е сутки) Контрольная группа MMSE 26 ± 1,45 24 ± 1,36 27 ± 1,13 25 ± 1,17 29 ± 1 FAB 16 ± 1,13 14 ± 1,22 17 ± 0,75 15 ± 0,34 17 ТРЧ 8 ± 0,9 5 ± 0,7 9 ± 0,4 6 ± 0,57 9 ± 1 ТПС 4 ± 0,53 3 ± 1,19 5 4 ± 0,37 5 ТПЦ 6 ± 1,17 4 ± 1,63 7 ± 0,97 5 ± 1,31 7 ± 0,16 ВА 9 ± 1,14 6 ± 1,35 11 ± 2,05 8 ± 1,14 13 ± 1,5 КА 14 ± 1,78 9 ± 1,74 18 ± 2,13 12 ± 2,65 19 ± 1,67 Как показал корреляционный анализ, у пациентов, перенесших ИИ, с высоким уровнем ММП-9 был достоверно (p < 0,05) диагностирован более выраженный когнитивный дефицит при одинаковом уровне выраженности двигательных расстройств по сравнению с пациентами, у которых уровень ММП-9 был нормальным. Кроме того, выраженность общемозговой симптоматики также имела прямую корреляционную зависимость от уровня ММП-9. Таким образом, в исследовании продемонстрировано, что при высоком показателе ММП-9 у пациентов наблюдались достоверно более выраженный когнитивный дефицит и общемозговая симптоматика. Выводы В ходе проведенного исследования установлена взаимосвязь между уровнем содержания ММП-9 в сыворотке крови и выраженностью когнитивных нарушений у пациентов в острый период ишемического инсульта. Связь выраженности когнитивных нарушений и высокой концентрации ММП-9 позволяет рассматривать ее в качестве прогностического маркера развития ПИКН.

About the authors

D P Kalinsky

Email: k888dp@gmail.com

Yu V Khlystov

P P Kalinsky

O S Golovina

References

Supplementary files