Associative influence of new coronavirus infection SARS-CoV-2 during pregnancy on formation of neurological disorders in newborns: clinical case

Full Text

Введение

Новый коронавирус, названный SARS-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2), теперь официально известный как причина COVID-19, несет геномные последовательности РНК, аналогичные другим коронавирусам, в основном связанные с РНК SARS-CoV. Однако клинические симптомы, связанные с обоими вирусами, весьма различны. В тяжелых случаях COVID-19 также наблюдалась картина множественной дисфункции органов, и некоторые авторы даже предполагали изменение типизации SARS. Более того, механизмы, приводящие к полиорганной недостаточности при COVID-19, по-видимому, связаны не только с вирусной нагрузкой, которая накапливается в нескольких органах, но и с обострением воспалительной реакции («цитокиновый шторм»), вызванной инфекцией SARS-CoV-2 [1]. Несмотря на то что существует множество вопросов, требующих надлежащего решения, знания о механизмах инфекции, клиническом течении заболевания, воспалительных маркерах, прогнозе, осложнениях заболевания и стратегии искусственной вентиляции легких быстро растут [2, 3].

Широкий масштаб вреда от COVID-19 вызвал серьезную обеспокоенность у более уязвимых групп населения. В настоящее время большой интерес вызывает инфекция COVID-19 у беременных женщин и возможные нарушения здоровья их малышей. Хотя исследования COVID-19 быстро продвинулись, влияние SARS-CoV-2 на развитие плода остается неясным. О вертикальной передаче COVID-19 известно немного. Несмотря на доказательства, указывающие на инфицирование плаценты и плода, этот вопрос широко обсуждается в научном сообществе и до сих пор остается спорным [4].

Беременные женщины особенно подвержены воздействию болезнетворных микроорганизмов. Барьер на границе раздела матери и плода обеспечивает защиту плода, и когда он не работает, патогены нарушают врожденную иммунную систему матери и трофобластическую защиту плаценты [5]. Основываясь на знаниях о других вирусах, таких как вирусы герпеса (ветряная оспа), рубивирус (краснуха), флавивирусы (гепатит С, денге, вирус Зика), гепаднавирус (гепатит В), лентивирус (ВИЧ) и парвовирусы, известно, что что они способны обходить защиту плаценты и вызывать пагубные, а иногда и смертельные последствия для плода. Эти эффекты включают повреждение органа-мишени (микроцефалия, внутримозговые кальцификации, гепатоспленомегалия, хориоретинит, микрофтальм и глухота), нарушение плода (выкидыш, ограничение роста, гемолитическая анемия и водянка) и смерть [6, 7]. Вся эта информация о других вирусах может косвенно влиять на возможность влияния SARS-CoV-2 на внутриутробное развитие плода. В случае эпидемии атипичной пневмонии в 2002–2003 гг., например, несколько отчетов показали, что клинические исходы у беременных женщин были хуже, чем у небеременных; увеличилось количество абортов и преждевременных родов, связанных с инфекцией SARS-CoV [8].

Недавние исследования показали, что у инфицированных беременных женщин наблюдаются воспалительные, тромботические и сосудистые изменения, что позволяет предположить, что воспалительный характер инфекции SARS-CoV-2 во время беременности может вызывать неблагоприятные акушерские и неонатальные явления. Независимо от возможной вертикальной передачи, обострение материнского иммунного ответа может вызвать серьезные последствия для развития плода, в основном для нервного развития. Данные осложнения новой коронавирусной инфекции возникли недавно, поэтому сложно дать долгосрочную оценку их последствий для дальнейшего развития новорожденных [9]. Однако клинические случаи заражения беременных женщин как на ранних, так и на поздних сроках показали, что медицинскому обществу следует учитывать данные осложнения как «еще один» вредоносный аспект COVID-19. Ниже представлен клинический случай, отражающий последствия для нервного и психоневрологического развития у новорожденного матери, инфицированной SARS-CoV-2 в период беременности [10].

Организму матери необходимо адаптироваться, чтобы поддерживать рост и развитие плода. Граница раздела матери и плода образована слизистой оболочкой, происходящей из дифференцированных клеток эндометрия, или децидуальной оболочки. Плацента способствует толерантности и местной защите от инфекций и патогенов. Иммунные ответы на границе раздела матери и плода должны поддерживать рецепцию, становление и рост с момента имплантации бластоцисты и до рождения ребенка. Трофобластические клетки плода и децидуальные иммунные клетки матери взаимодействуют на границе раздела матери и плода, позволяя эмбриону развиваться в матке [4, 5].

Постимплантационная ткань богата иммунными клетками, такими как лейкоциты, макрофаги, DC и Т-клетки. По этой причине первоначально считалось, что бластоциста запускает материнский иммунный ответ, направленный на ее отторжение. Плацентарная единица плода экспрессирует белки отцовского происхождения, и по этой причине для наступления беременности материнская иммунная система должна постоянно подавляться. Однако развивающаяся иммунная реакция необходима для облегчения правильной имплантации, поддержания толерантности и содействия успешной беременности [1, 8].

Иммунные медиаторы, такие как цитокины, хемокины и нейротрофины, активно участвуют в развитии ЦНС, регулируя миграцию нейронов и глиальных клеток, дифференциацию, выживание, синаптогенез, созревание синапсов, пластичность и запрограммированную гибель клеток. Изменения или прерывание данных биомеханизмов могут не только повлиять на развитие нервной системы, но и ухудшить когнитивные и интеллектуальные способности после рождения [2]. Кроме того, широко продемонстрировано, что нарушения этих путей нередко ведут к поражению периферической нервной системы.

SARS-CoV-2 активизируют Toll-подобные рецепторы и NOD-подобные рецепторы, экспрессируемые иммунными клетками. Чтобы бороться с текущей инфекцией, иммунологические механизмы беременной женщины увеличивают секрецию провоспалительных цитокинов, способных преодолевать плацентарный барьер. Эти цитокины вызывают активацию микроглии плода, нарушая регуляцию выработки цитокинов у плода. Этот механизм может быть связан с поражением центральных структур нервной системы плода. Помимо плацентарной инфекции, у беременных женщин с инфекцией SARS-CoV-2 наблюдается пониженный ответ вирусных антител с уменьшением уровня IgG, связывающим анти-S-рецепторный домен, и менее обнаруживаемыми нейтрализующими антителами [7]. Передача материнского nAb через плаценту также ингибируется инфекцией SARS-CoV-2.

Кроме того, недавно было высказано предположение, что повышенные уровни цитокинов, наблюдаемые при COVID-19, могут приводить к дисфункциям отрицательной обратной связи между осью «гипоталамус – гипофиз – надпочечники» (гиперактивность или гипоактивность) и иммунной системой [11].

Поскольку острые инфекции могут влиять на работу гипоталамо-гипофизарной системы, ожидается, что гормональные изменения, связанные с инфекцией SARS-CoV-2, будут модулировать взаимодействие матери и плода, а также вызывать долгосрочные нейрональные эффекты. Чтобы защитить плод от чрезмерного воздействия этих гормонов на протяжении всей беременности, используется такой механизм, как фетоплацентарная экспрессия инактивирующего глюкокортикоиды фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (фермента, который превращает биоактивный кортизол в биоактивный кортизон). При некоторых обстоятельствах, когда плод подвергается воздействию глюкокортикоидов, вызванных стрессовыми факторами (например, материнскими инфекциями и/или чрезмерным воздействием медиаторов воспаления), этот регуляторный механизм может быть нарушен [10]. В этом отношении мы можем предположить, и это неудивительно, что SARS-CoV-2 может нарушать развитие нервной трубки плода и приводить к психоневрологическим нарушениям в детстве или зрелом возрасте из-за «программирования» плода, вызванного чрезмерным воздействием материнских глюкокортикоидов [12].

Следует отметить, что, поскольку перекрестная связь между медиаторами воспаления и стероидными гормонами в плаценте имеет решающее значение для правильного развития мозга плода, мы предполагаем, что усиленный воспалительный ответ, вызванный инфекцией SARS-CoV-2, также может нарушить такие взаимодействия и ухудшить развитие систем организма. Соответственно, материнское воспаление, как полагают, приводит к повышению провоспалительных цитокинов, которые могут преодолевать плацентарный барьер и проникать в плацентарные клетки через материнскую кровь в межворсинчатые промежутки, влияя на развитие нервной системы плода. Исследования показали, что активация материнского иммунитета вызывает устойчивые изменения в паттернах подвижности микроглии плода, что может способствовать последующему риску заболеваний как центральной, так и периферической нервной системы [1]. Более того, было продемонстрировано, что активация материнского иммунитета может приводить к увеличению количества клеток Th17 в материнской сыворотке, что может быть связано с корковыми и поведенческими аномалиями у потомства.

Описание клинического случая

Пациент, 2 месяца, госпитализирован в педиатрическое отделение с диагнозом: другие уточненные поражения центральной нервной системы (G96.8). Жалобы, со слов матери, на нарушение функции, значительное снижение мышечного тонуса верхнего плечевого пояса, беспокойство во время приподнимания за подмышки.

Болен с рождения. Сразу после родов паретическая установка левой руки – пассивно вытянута вдоль туловища, объем движений в левой руке снижен. В условиях ОПН и НД обследован, выписан со следующими диагнозами: врожденная деформация обеих стоп. Варусная деформация правой стопы. Вальгусная деформация левой стопы. Артралгия левого плечевого сустава. Выписан под наблюдение невролога катамнестического отделения. Получал элькарнитин, пантогам, витамин D. На фоне лечения в динамике состояние без улучшения: обе руки слабые, движения в них минимальные, также при поднимании за подмышки возникает резкий плач.

Ребенок от второй беременности, протекавшей на фоне ГДН 1-й степени, миомы тела матки. Роды вторые, оперативные, в срок 38 недель, масса при рождении 2280 г. Закричал сразу. Выписан из ОВНН на седьмые сутки. В 20 недель мать наблюдалась на амбулаторном учете с диагнозом: коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма.

При объективном осмотре при поступлении сделано следующее заключение: состояние ребёнка средней степени тяжести, обусловленное неврологической симптоматикой. Физическое развитие гармоничное по мезосоматотипу (масса 3,6 кг (4-й кор.), рост – 51 см (5-й кор.), ОГ – 35 см (5-й кор.), ОГР – 33 см (5-й кор.). ЧСС – 120 в мин, ЧДД – 35 в мин). Температура тела – 36,3 °С. Самочувствие страдает при манипуляциях с руками, очень беспокоится. Ребенок в сознании, положение пассивное, на осмотр реагирует плачем во время пассивных движений в руках. Костно-суставная система: череп обычной формы, руки прижаты к туловищу в проксимальных отделах, кистями шевелит, движения минимальные в локтевых суставах, может максимально положить руки на живот, вверх поднять не может, сразу очень беспокоится, так же, как и при осмотре. В положении на спине в области левой лопатки выраженная глубокая кожная складка, продольная. Установочная кривошея справа.

В связи имеющимися жалобами, данными объективного осмотра назначена консультация невролога и стандартные лабораторно-инструментальные методы.

В результате осмотра невролога выявлены следующие особенности в неврологическом статусе: голову поворачивает больше вправо. Активные движения в нижних конечностях в полном объеме, верхняя резкая болезненность при попытке поднять руки, отвести в стороны. Руки прижаты к туловищу. Шевелит пальцами, руки может положить на живот. Мышечный тонус диффузно снижен, патологические рефлексы (Бабинского, Оппенгейма, Гордона, Шефера) – отрицательные. Сухожильные рефлексы достаточные (D = S). Кожные (брюшные) рефлексы в норме. Опора на полную стопу. Глубокая и поверхностная чувствительность без нарушений. Проба Бабинского отрицательная. Пальпация остистых отростков тел позвонков безболезненна, как и пальпация по паравертебральным точкам и точкам Вале. Симптомы натяжения отрицательны.

По данным нейросонографии определяются ультразвуковые признаки асимметрии боковых желудочков. По МРТ видимых изменений правого и левого плечевого сустава, шейного отдела позвоночника не выявлено.

Было проведено следующее лечение:

– церебролизин по 1 мл + натрия хлорид (натрия хлорид 0,9%-ный) по 10 мл, путь введения: внутривенно капельно один раз в сутки, со скоростью 10 мл/20 мин, № 10;

– пиридоксин (раствор для инъекций 5%-ный) по 50 мг;

– физиопроцедуры: парафиновые аппликации, № 10. Область воздействия: шея, верхние конечности. Введение лекарственных препаратов методом электрофореза с эуфиллином и папаверином при неуточненных заболеваниях, № 10. Область воздействия – шейный отдел позвоночника;

– массаж детей грудного возраста, № 10. Область воздействия – акцент на шейный отдел и верхние конечности.

Выписан из стационара после 14 дней с улучшением за счёт увеличения объёма движений в верхних конечностях. Явилась ли причиной развития неврологической симптоматики у ребёнка перенесённая матерью коронавирусная инфекция, сказать сложно. Однако, учитывая данные современной литературы за последний год, доказанную
нейротропность SARS-CoV-2, можно предполагать, что развитию неврологической симптоматики у данного ребенка способствовала перенесённая матерью во время беременности новая коронавирусная инфекция.

Выводы

1. Развитие патофизиологических процессов в гематоплацентарном барьере привлекает внимание к возможным неврологическим последствиям, которые могут возникнуть у младенцев, подвергшихся обострению материнского иммунного ответа при воздействии вируса.
2. Плацента – это физическая и иммунологическая защита от инфекции плода. Материнские NK-клетки, листопадные макрофаги и Т-клетки окружают плаценту. Иммунные клетки жизненно важны для ремоделирования и имплантации плаценты. Данные показывают, что заражение SARS-CoV-2 нарушает взаимодействие матери и плода, изменяя присутствующие там сигналы иммунных клеток. Это, в свою очередь, приводит к увеличению воспалительных цитокинов, которые проникают через плаценту и могут влиять на развитие нервной системы плода.
3. Важно понимать, что неврологические нарушения, ассоциированные с COVID-19, имеют различные клинические проявления в зависимости от того, какие структуры нервной системы повреждены – ЦНС, периферической нервной системы, скелетно-мышечного аппарата. Поскольку последствия влияния станут полностью очевидными только через некоторое время, необходимы последующие исследования в данной сфере.

 

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

T. P. Shevlyukova

Tyumen State Medical University

Author for correspondence.
Email: tata21.01@mail.ru

MD, PhD, Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Tyumen

Zh. K. Zhusupova

Tyumen State Medical University

Email: tata21.01@mail.ru

student, Medical Faculty

Russian Federation, Tyumen

E. N. Solovyeva

Surgut State University

Email: tata21.01@mail.ru

resident, Department of Children’s Diseases

Russian Federation, Surgut

References

Supplementary files