Micronutrient deficiency in menstrual dysfunction among women of reproductive age

Full Text

Введение

Как известно, нарушение менструальной функции (НМФ) − одна из наиболее частых гинекологических патологий [1, 2]. Это симптом, которым манифестируют большое количество различных заболеваний ‒ от функциональных стрессово-обусловленных расстройств до тяжелых органических, в том числе онкологических, процессов [3]. Очень часто (в 75 % случаев) НМФ обусловлены нарушениями положительной и отрицательной взаимосвязи между звеньями репродуктивной системы и включают в себя ряд вариаций от недостаточности лютеиновой фазы и аритмии менструаций до аменореи [4, 5]. Термин «нарушение менструальной функции» (НМФ) по сути своей шире, чем нарушения менструального цикла, поскольку включает не только нарушение цикличности овуляции и менструации, но и такие расстройства, как дисменорея.

Любые аномалии менструального цикла ассоциированы с высоким, в том числе отсроченным, риском нарушений фертильности и заболеваний репродуктивной системы ‒ прогестерондефицитных состояний, которые обусловливают развитие гиперпластических процессов эндометрия, патологии молочных желез, бесплодия и невынашивания беременности; поэтому нормализация менструальной функции ‒ необходимая мера по сохранению здоровья женщины и залог сохранения ее способности к деторождению [6].

Нормальное функционирование репродуктивной системы требует динамического взаимодействия всех ее звеньев, огромную роль в котором играет соответствующая обеспеченность микронутриентами, являющимися коферментами биохимических реакций. Микронутриенты (витамины и минералы) ‒ эссенциальные факторы питания, необходимые для нормального обмена веществ, роста, развития и защиты организма от вредных воздействий окружающей среды и обеспечения всех жизненных функций, включая воспроизводство генофонда [7]. Будучи эндогенными регуляторами синтеза и секреции гормонов, микронутриенты поддерживают их баланс [8]. Формирование устойчивого менструального цикла, рост и развитие фолликулов может нарушаться на фоне дефицита магния, железа и витамина D, которые, по данным научных исследований, встречаются особенно часто [9]. Пограничный или умеренный дефицит магния регистрируется у 20–63 % женщин в возрасте 18–45 лет [10]. Каждая пятая небеременная женщина репродуктивного возраста, по данным ВОЗ, имеет железодефицитную анемию (ЖДА) [11]. Проведенные исследования свидетельствуют, что повсеместно наблюдается недостаточная обеспеченность витамином D населения Российской Федерации ‒ сниженные уровни 25(ОН)D выявляются в среднем у 80 % лиц в общей популяции [12].

Представляется важной оценка роли наиболее часто встречающихся микронутриентных дефицитов у пациенток с нарушением менструальной функции неорганического генеза для совершенствования лечебно-профилактических подходов.

Цель исследования – определение наличия взаимосвязи неорганических нарушений менструальной функции у женщин репродуктивного возраста с дефицитом магния, железа и 25(ОН)D.

Материалы и методы исследования

Обследовано 80 женщин. Группу наблюдения составили 50 женщин с НМФ неорганического генеза, в группу сравнения вошли 30 пациенток с нормальной менструальной функцией. НМФ были представлены: дисменореей (16), олигоменореей (12), аменореей (8) и ациклическими аномальными маточными кровотечениями (19). Возраст женщин колебался от 18 до 35 лет и составил в среднем 29,0 ± 1,2 и 31,0 ± 1,5 г. соответственно. Группы были сопоставимы по месту проживания, уровню образования, возрасту сексуального дебюта, наличию и структуре гинекологической патологии (хронический вагинит – у 27,2 ± 6,3 и 14,7 ± 6,5 %, аденомиоз – у 17,0 ± 5,3 и 9,8 ± 5,4 %, хронические эндометрит и сальпингоофорит у 10,0 ± 4,2 и 3,3 ± 3,3 % соответственно). Критериями исключения служили наличие тяжелой соматической патологии (декомпенсированная сердечная, почечная, печеночная недостаточность, сахарный диабет 1-го типа; гипотиреоз; психические заболевания; онкологические заболевания любой локализации в настоящее время и в анамнезе, органическая патология матки (полипы, субмукозная миома, аденомиоз III и IV степени, гиперплазия эндометрия), острые и обострения хронических воспалительных заболеваний органов малого таза).

Методы исследования включали: изучение анамнеза, общий осмотр и гинекологическое исследование, эхографию органов малого таза, клинический анализ крови, гормонов ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ («АЛКОР-БИО», г. Санкт-Петербург, Россия), выявление признаков и факторов риска дефицита магния по вопроснику, составленному на основе теста, разработанного Институтом микроэлементов ЮНЕСКО, включавшего 16 вопросов, определение концентрации в крови магния («Магний-Ново», вариант 2, «Вектор-Бест», Россия), витамина 25(ОН)D (EROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG, Germany), дефицит железа определялся по уровню ферритина (ИФА-ферритин, «АЛКОР-БИО», г. Санкт-Петербург, Россия). По показаниям проводились консультации смежных специалистов − терапевта, дерматолога и других.

Статистическая обработка данных осуществлялась с применением интегральной системы для комплексного статистического анализа и обработки данных Statistica 6.0. Оценка достоверности результатов проводилась с использованием параметрического критерия Стьюдента (t) и непараметрического критерия Манна – Уитни. Критическим уровнем статистической значимости считали p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

При анализе жалоб, не связанных с репродуктивной системой, наиболее часто встречались выпадение волос, ломкость ногтей, диспептические проявления (запоры, вздутие, неустойчивый стул) и боли в животе (табл. 1).

Представленные жалобы могут отражать как дефицит микронутриентов, так и заболевания желудочно-кишечного тракта. Действительно, наиболее частой регистрируемой экстрагенитальной патологией у женщин с НМФ был хронический гастродуоденит ‒ 46,0 ± 7,0 и 6,7 ± 4,6 % (p < 0,001), реже встречалась анемия ‒ 31,0 ± 6,5 и 23,1 ± 7,6 %, аутоиммунный тиреоидит ‒ 24,0 ± 6,0 и 3,3 ± 3,2 % (p < 0,01). При оценке массо-ростовых показателей у женщин с НМФ было выявлено, что у них чаще имеют место дефицит и избыток массы тела, что может быть связано с нутритивными расстройствами. Окружность талии более 80 см, отражающая метаболические нарушения, также превалировала в основной группе – 12,7 % и 6,1 % – в группе сравнения (табл. 2).

Исследование гормонального профиля показало отсутствие статистически значимой разницы в уровне гонадотропных гормонов между группами: ФСГ – 5,8 ± 0,4 и 5,6 ± 0,7 мМЕ/мл (норма 1,8–11,3 мМЕ/мл), ЛГ – 5,6 ± 0,5 и 4,9 ± 0,6 мМЕ/мл (норма 1,1–8,7 мМЕ/мл). В отличие от гонадотропных гормонов, средний уровень ТТГ в группе с НМФ оказался достоверно выше, хотя и находился в пределах референсных значений ‒ 2,6 ± 0,3 и 1,5 ± 0,2 пмоль/л; p < 0,05 (норма 0,23–3,4 пкмольМЕ/л); при у этом у 26,0 % пациенток в группе наблюдения диагностирован субклинический гипотиреоз. Выявленная закономерность свидетельствует о важной роли тиреоидных гормонов в обеспечении циклического функционирования репродуктивной системы и, возможно, о значимости дефицита йода в этом процессе. Аналогичная ситуация была прослежена в отношении пролактина: в группе с НМФ его показатель был достоверно выше, чем в группе сравнения, хотя данные находились также в референсном интервале ‒ 373,2 ± 45,0 и 258,2 ± 50,0 мМЕ/мл; p < 0,05 (норма 67–727 мМЕ/мл), что, по-видимому, отражает негативное влияния стресса на здоровье. Есть сведения о том, что уровень пролактина более 350 мМЕ/л может рассматриваться как вероятный маркер функциональной дофаминергической недостаточности у женщин с гипоталамической дисфункцией [13].

У подавляющего большинства обследованных его по данным теста, разработанного Институтом микроэлементов ЮНЕСКО для предварительной диагностики дефицита магния, оценивающего клинические симптомы в баллах, определяется его дефицит, как и уровня магния в крови. Известно, что магний выступает катализатором и активирует более 300 ферментов, участвует в 350 биохимических реакциях, в том числе играет важную роль в синтезе гормонов, регулирующих рост фолликулов и овуляцию: ФСГ, ЛГ, прогестерона, кортизола, ТТГ; опосредует их взаимодействие с рецепторами [14, 15]. Клинические исследования демонстрируют роль дефицита магния в формировании дисменореи, предменструального синдрома [16].

Оценка степени выраженности дефицита магния представлена в табл. 3.

Как видно из табл. 3, признаки дефицита магния при НМФ обнаруживались достоверно чаще ‒ в 93,0 ± 3,6 % случаев, чем в группе сравнения ‒ 73,0 ± 8,1 % (p < 0,05). При этом существенной разницы в степени проявлений магниевого дефицита выявлено не было.

 

Таблица 1

Характеристика экстрагенитальных жалоб у женщин с нарушениями менструальной функции

Нозология	Группа наблюдения, n = 50	Группа сравнения, n = 30
Выпадение волос	38,0 ± 6,9**	13,0 ± 6,1
Ломкость ногтей	29,0 ± 6,4***	3,3 ± 3,3
Диспептические симптомы и боли внизу живота	25,0 ± 6,1*	6,7 ± 4,6

Примечание: степень достоверности разности показателей между группами: * − p < 0,05; ** − p < 0,01; *** − p < 0,001

 

Таблица 2

Характеристика массо-ростовых показателей у женщин с нарушениями менструальной функции

Характеристика массо-ростовых показателей по ИМТ, кг/м2	Группа наблюдения, n = 50	Группа сравнения, n = 30
Дефицит массы тела (ИМТ менее 18 кг/м2), %	42,0 ± 6,9	32,0 ± 8,5
Норма (ИМТ 18–25 кг/м2), %	27,0 ± 6,3*	50,0 ± 9,2
Избыток массы тела (26–29,9 кг/м2), %	30,7 ± 6,5	18,0 ± 7,0

Примечание: степень достоверности разности показателей между группами:* − p < 0,05.

 

Таблица 3

Степень выраженности дефицита магния по данным тестирования

Признаки дефицита магния	Группа наблюдения, n = 50	Группа сравнения, n = 30
Дефицит магния (27–38 баллов), %	6,0 ± 3,3	3,0 ± 3,0
Умеренный дефицит магния (18–27 баллов), %	42,0 ± 7,0	28,0 ± 8,2
Группа риска по дефициту магния (8–17 баллов), %	45,0 ± 7,0	43,0 ± 9,0
Отсутствие дефицита (0–7 баллов), %	7,0 ± 3,6*	27,0 ± 8,1

Примечание: степень достоверности разности показателей между группами: * − p < 0,05.

 

Таблица 4

Признаки дефицита магния по данным тестирования

Признаки дефицита магния	Группа наблюдения, n = 50	Группа сравнения, n = 30
Головная боль, %	58,0 ± 7,1***	22,0 ± 7,6
Раздражительность, %	53,0 ± 7,1**	26,0 ± 8,0
Диссомния, %	45,0 ± 7,0**	17,0 ± 6,9
Головокружение, %	42,5 ± 7,0*	22,0 ± 7,6
Снижение либидо, %	34,0 ± 6,7*	13,0 ± 6,1
Выпадение волос, %	38,0 ± 6,9**	13,0 ± 6,1

Примечание: степень достоверности разности показателей между группами: * р = 0,05; ** р = 0,01; *** − p < 0,001.

 

Таблица 5

Уровни магния в сыворотке крови у обследованных

Уровень магния	Группа наблюдения, n = 50	Группа сравнения, n = 30
Нормальный уровень магния (0,79–1,07 ммоль/л), %	73,0 ± 6,3	87,0 ± 6,1
Сниженный уровень магния, %	27,0 ± 6,3	13,0 ± 6,2

 

При характеристике клинических признаков дефицита магния выявлялись центральные проявления ‒ раздражительность, головная боль, бессонница, депрессия и трофические нарушения ‒ выпадение волос, ломкость ногтей; нарушения менструальной функции. Частота наиболее распространенных клинических симптомов дефицита магния отражена в табл. 4.

Анализ представленных данных демонстрировал достоверную разницу в частоте как центральных, так и периферических проявлений магниевого дефицита.

Помимо клинических признаков был определен уровень магния в крови в исследуемых группах (табл. 5).

В отличие от клинических проявлений, достоверной разницы в лабораторных показателях уровня магния в крови в сравниваемых группах не было получено. Средний уровень магния в сыворотке крови в обеих группах был одинаковым и составил 0,84 и 0,86 ммоль/л соответственно, что позволяет признать первостепенную значимость клинических признаков в диагностике дефицита магния и относительную ценность определения концентрации магния в крови при НМФ.

Большое количество публикаций последних лет свидетельствует о неблагоприятном влиянии дефицита железа на репродуктивное здоровье женщины. Железо − один из 15 жизненно необходимых (или эссенциальных) микроэлементов, играющих ключевую роль в биоэнергетических и окислительно-восстановительных реакциях, процессах роста и пролиферации клеток [17]. Железо также участвует в метаболизме гормонов щитовидной железы, при его недостатке снижается активность гемзависимой пероксидазы, следствием чего является снижение синтеза тиреоидных гормонов [18].

Содержание железа в организме оценивалось по количеству гемоглобина и уровню ферритина в сыворотке крови, белка, который отражает запасы депонированного железа. Средние показатели гемоглобина в группах составили 124,0 ± 3,1 и 128 ± 2,5 г/л соответственно, его снижение зарегистрировано у 31,0 ± 6,5 и 23,1 ± 7,6 % (p > 0,05). Показатели гемоглобина в группах достоверно не различались, так же, как и частота анемии. Средние цифры ферритина в группах: 13,2 ± 3,4 и 20,7 ± 4,3 нг/мл, но при этом его низкий уровень (норма 10–147 нг/мл) у женщин с НМФ встречался достоверно чаще (77,0 ± 5,9 и 35,7 ± 8,4 %; p < 0,001). Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте латентного железодефицита при функциональных менструальных расстройствах и могут служить основанием для рекомендации верификации его при НМФ.

Витамин D, наряду с влиянием на жизненно важные процессы в организме человека, играет значимую роль в регуляции репродуктивной функции у женщин за счет воздействия на репродуктивные органы как напрямую − посредством связывания со своим рецептором (в овариальной ткани, эндометрии, фаллопиевых трубах), так и опосредованно − через стимуляцию синтеза стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона, тестостерона), которые необходимы для полноценного созревания фолликулов и эндометрия [19, 20].

Определение уровня 25(ОН)D показало, что дефицит витамина D (< 20 нг/мл) и его недостаток (от 20 до 30 нг/мл) [21] статистически значимо чаще имели место у пациенток с НМФ, в отличие от группы сравнения (45,0 ± 7,0 и 20,0 ± 7,3 %; p < 0,05). В нашем исследовании недостаточное обеспечение витамином D у женщин встречалось реже, чем указано в литературе [22]. Обращает на себя внимание факт, что бессистемный прием 25(ОН)D по собственному желанию или по рекомендации смежных специалистов в дозах 400–2000 МЕ был выявлен в 65,0 % случаев, тем не менее это не приводило к полной компенсации дефицита D-гормона. Полученные данные свидетельствуют о необходимости лабораторного определения 25(ОН)D и коррекции его уровня в соответствии с конкретными показателями. Адекватный уровень витамина 25(ОН)D (30–50 нг/мл) определялся в три раза чаще у женщин с нормальной менструальной функцией, чем при НМФ (60,0 ± ± 8,9 % и 22,0 ± 5,9 %; p < 0,001). Необходимо подчеркнуть, что средние показатели 25(ОН)D в группах достоверно различались: 29,7 ± 5,2 и 43,7 ± 4,4 нг/мл (p < 0,05) соответственно, что свидетельствует о существенной роли дефицита витамина D в формировании расстройств менструальной функции. Уровень с возможным проявлением токсичности витамина D (более 150 нг/мл) не был выявлен ни у одной из женщин.

Выводы

Проведенное исследование показывает важную роль таких микронутриентов, как магний, железо и витамин D, в обеспечении нормального циклического функционирования репродуктивной системы, учитывая их значимость в процессе фолликулогенеза и синтезе стероидных гормонов, обеспечении адекватных взаимосвязей между всеми звеньями репродуктивной системы. По-видимому, дефицит микронутриентов может выступать в качестве эпигенетического фактора в формировании расстройств менструальной функции. Дефициты магния, железа и витамина D широко распространены в современной женской популяции, однако у пациенток с генетической предрасположенностью к нарушениям функционирования репродуктивной системы они могут реализовывать имеющуюся регуляторную несостоятельность и обусловливать снижение фертильности. Проведенный анализ свидетельствует о необходимости диагностики микронутриентных дефицитов у всех женщин с нарушением менструальной функции. При этом в распознавании магниевого дефицита приоритетное значение имеет клиническая манифестация, а не лабораторное определение уровня магния в сыворотке крови. Для объективизации дефицита магния необходимо использовать имеющийся в наличии опросник, разработанный Институтом микроэлементов ЮНЕСКО. Целесообразно ориентироваться в большей степени на неврологические проявления, такие как головная боль (58,0 ± 7,1 и 22,0 ± 7,6 %; p < 0,001), раздражительность (53,0 ± 7,1 и 26,0 ± 8,0 %; p < 0,01), диссомния (45,0 ± 7,0 и 17,0 ± 6,9 %; p < 0,01), головокружение (42,5 ± 7,0 и 22,0 ± 7,6 %; p < 0,05), снижение либидо (34,0 ± 6,7 и 13,0 ± 6,1 %; p < 0,05), а также трофические расстройства, в частности выпадение волос (38,0 ± 6,9 и 13,0 ± 6,9 %; p < 0,01). В международной классификации болезней (МКБ-10) существует нозология Е61.3 «Недостаточность магния», требующая назначения препаратов магния в соответствующих случаях.

Несмотря на то что анемия у женщин с различными формами НМФ встречается с такой же частотой, как и в популяции, наличие латентного дефицита железа у них регистрируется достоверно чаще (77,0 ± 5,9 и 35,7 ± 8,4 % соответственно; p < 0,001). Полученные результаты могут служить обоснованием включения определения уровня ферритина в программу обследования женщин с НМФ и компенсацию выявленного железодефицита при его наличии.

Не вызывает сомнения целесообразность назначения витамина D женщинам с НМФ, но для достижения адекватной обеспеченности им необходимо определение уровня 25(ОН)D в крови с тем, чтобы своевременно устранить этот дефицит или недостаток согласно имеющимся клиническим рекомендациям. Тот факт, что 65,0 % женщин самостоятельно или по рекомендациям смежных специалистов принимают витамин D и имеют тем не менее сниженный уровень 25(ОН)D в крови свидетельствует о том, что назначение может быть адекватным только при определении его концентрации в крови.

Таким образом, определение уровня микронутриентов и адекватная компенсация их недостаточности может служить важным фактором физиологической коррекции эндокринного дисбаланса, ведущего к функциональным нарушениям в системе репродукции и снижению фертильности.

About the authors

Е. А. Sandakova

E.A. Vagner Perm State University

Email: zhoukovskaya@mail.ru

MD, PhD, Professor, Head of Department of Obstetrics and Gynecology № 2

Russian Federation, Perm

I. G. Zhukovskaya

Izhevsk State Medical Academy

Author for correspondence.
Email: zhoukovskaya@mail.ru

MD, PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Izhevsk

References

Supplementary files