Проявления эпидемического процесса туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных и зависимость частоты возникновения инфекции от уровня иммунодефицита и вирусной нагрузки

Полный текст

Введение

Наиболее существенным фактором риска развития туберкулеза (ТБ) является ВИЧ-инфекция. Риск заражения микобактериями ТБ у больных ВИЧ-инфекцией ввиду снижения иммунологической реактивности возрастает в 20–37 раз в сравнении с ВИЧ-негативными лицами [1]. От пациентов с коинфекцией Мycobacterium tuberculosis выделяются чаще, чем от больных ТБ без ВИЧ-инфекции [2]. Кроме того, в структуре микобактерий, изолированных от больных ВИЧ-инфекцией, преимущественно выделяется генотип Beijing, отличающийся повышенной вирулентностью [3].

В Российской Федерации в период с 2010 по 2018 г. заболеваемость ВИЧ-ассоциированным ТБ (ТБ/ВИЧ) выросла в 1,7 раза – с 6,1 до 9,7 на 100 тыс. населения. К концу 2018 г. 20,7 % больных ТБ имели ВИЧ-инфекцию [4]. Заболеваемость ТБ/ВИЧ в 2018 г. составила 1764,3 на 100 тыс. ВИЧ-инфицированных, что в 58,6 раза больше, чем заболеваемость ТБ ВИЧ-негативного населения (30,1 на 100 тыс. населения) [5].

ВИЧ и микобактерии ТБ являются синергистами, и их сочетание приводит к трудностям диагностики и лечения ТБ, тем самым увеличивая риск летального исхода в два раза [6]. В 2018 г. в России среди всех умерших пациентов с ТБ 39,0 % были инфицированы ВИЧ [4].

Риск развития ТБ у ВИЧ-инфицированных коррелирует с числом лимфоцитов CD4+. По данным Е.М. Богородской и соавт. [7], при исследовании степени иммуносупрессии на момент выявления ТБ было установлено, что у 71,7 % пациентов уровень CD4+ лимфоцитов не превышал 350 кл/мкл. По данным Т.Ю. Кургановой и соавт. [8], у 64,7 % больных показатель CD4+ был менее 200 кл/мл. Аналогичные данные приводят и другие авторы [9–11].

Показано, что клинические проявления ТБ соответствуют степени нарушения иммунного статуса пациента. Если ТБ развивается на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, то заболевание часто проявляется легочной формой. В результате прогрессирования ВИЧ-инфекции иммунная система утрачивает способность сдерживать рост и распространение МБТ, поэтому чаще развиваются генерализованные, диссеминированные и внелегочные формы ТБ [12].

В зарубежной литературе представлены сообщения о том, что ТБ у ВИЧ-инфицированных чаще развивается при высокой вирусной нагрузке (ВН). Так, в Южной Африке под наблюдением в течение 2,7 года находились 4260 пациентов с ВИЧ-инфекцией. Среди них было зарегистрировано 3819 случаев заболевания ТБ (8,6 %). Средняя ВН РНК ВИЧ составила 58000 копий/мл. Среди больных ВИЧ/ТБ доля с наименьшей ВН (0–999 копий/мл) была в 1,4 раза выше, чем с наивысшим уровнем (> 10 000 копий/мл) [13]. Установлено, что пациенты с подавлением вируса из-за антиретровирусной терапии имеют низкую вероятность развития активного ТБ [14]. Вместе с тем в отечественной литературе нам не удалось найти сведений относительно частоты возникновения ТБ у ВИЧ-инфицированных в зависимости от ВН.

Цель исследования – изучить проявления эпидемического процесса туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и частоту возникновения инфекции в зависимости от уровня иммунодефицита и вирусной нагрузки.

Материалы и методы исследования

Изучены эпидемиологические проявления заболеваемости ТБ среди лиц, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), и ВИЧ-негативного населения Пермского края за 2014–2019 гг. по данным отчетных форм № 2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» и региональной информационно-аналитической медицинской системы «Единая информационная система здравоохранения Пермского края». Показатели заболеваемости ТБ среди ВИЧ-инфицированных рассчитывали на 100 тыс. лиц, живущих с ВИЧ, среди населения без ВИЧ-инфекции – на 100 тыс. жителей.

По материалам ГКУЗ ПК «Пермский краевой центр по борьбе и профилактике со СПИД и инфекционными заболеваниями» изучена медицинская документация на 143 больных ТБ/ВИЧ, умерших в 2015–2021 гг. Анализировали амбулаторные карты (ф. 25), посмертные эпикризы (ф. № 170/у), протоколы патолого-анатомического вскрытия (ф. 013/у), а также сведения региональной информационно-аналитической медицинской системы «ПроМед». При оценке сроков возникновения одного заболевания относительно другого временем начала заболевания считали постановку первичного диагноза: ВИЧ-инфекции – по результату анализа крови методом иммунного блота, ТБ – по первичному диагнозу, установленному фтизиатрической службой на основании клинических, лабораторных и инструментальных данных. Степень иммунодефицита (96 больных) и ВН (61 пациент из 96) была учтена по результатам обследований, проведенных за шесть месяцев до или после постановки диагноза ТБ. Иммунодефицит оценивали по количеству СD4+лимфоцитов стандартным методом (проточная цитофлуориметрия) с помощью систем для проточного цитофлюориметра BDFACSCalibur. ВН изучали путем детекции концентрации РНК ВИЧ в крови методом полимеразной цепной реакции на автоматическом анализаторе Abbottm 2000rt с автоматической станцией пробоподготовки Abbottm 2000 sp.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программ Statistica 6 и WinPepi, версия 11.65 (автор – профессор Joe Abramson, Израиль). Сравнение показателей заболеваемости на уровне когорт ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-негативных популяций осуществляли с расчетом средней арифметической (М), стандартной ошибки (m) и параметрического критерия Стьюдента. Оценку достоверности различий частоты возникновения ТБ в зависимости от уровня иммунодефицита и ВН по данным ограниченных по объему выборочных исследований проводили с помощью непараметрического критерия согласия c² и точного критерия Фишера.

Результаты и их обсуждение

Сравнительная оценка интенсивности эпидемического процесса ТБ среди инфицированных и неинфицированных ВИЧ за 2014–2019 гг. выявила (рисунок), что показатель заболеваемости ТБ среди ВИЧ-инфицированных колебался от 2135,8 ± 84,5 до 2622,5 ± 120,1 и составил в среднем 2427,0 ± 105,8 на 100 тыс. лиц, живущих с ВИЧ. В то же время показатель заболеваемости ТБ среди ВИЧ-негативных колебался от 58,0 ± 1,5 до 75,7 ± 1,7 и в среднем оказался равным лишь 67,2 ± 1,6 на 100 тыс. жителей (p = 0,001). В целом среди ВИЧ-инфицированных заболеваемость ТБ оказалась в 36 раз выше, чем среди ВИЧ-неинфицированных, в отдельные годы это соотношение варьировалось от 34 до 37 раз.

 

Рис. Заболеваемость туберкулезом инфицированных и неинфицированных ВИЧ

 

ТБ чаще регистрировался среди взрослых, чем среди детей. Среди ВИЧ-инфицированных показатель заболеваемости взрослых (24,7 ± 1,1) превышал таковой у детей (8,4 ± 4,6 на 1000) в 2,9 раза, а среди неинфицированных эти показатели (0,8 ± 0,1 и 0,1 ± 0,01) различались в 8 раз (p = 0,007 и 0,001 соответственно). При этом заболеваемость ТБ детей в группе инфицированных ВИЧ превышала заболеваемость в группе неинфицированных в 84 раза, среди взрослых – в 31 раз.

Среди ВИЧ-инфицированных взрослых заболеваемость ТБ распределялась равномерно и колебалась от 20,8 ± 2,4 в возрастной группе от 15 до 29 лет до 26,5 ± 6,9 в группе 50–59 лет. Среди неинфицированных отмечен повышенный уровень заболеваемости ТБ лиц в возрасте 30–49 лет (1,6 ± 0,1) и 40–49 лет (1,0 ± 0,1) по сравнению с пациентами в возрасте 15–29 лет (0,6 ± 0,1), 50–59 лет (0,6 ± 01) и старше 60 лет (0,3 ± 0,1) (p = 0,001 0,019 во всех случаях).

В группе лиц, живущих с ВИЧ, заболеваемость ТБ мужчин (27,5 ± 1,5 на 1000) была выше заболеваемости женщин (19,9 ± 1,5) в 1,4 раза (р = 0,023). Среди ВИЧ-негативных заболеваемость мужчин (0,8 ± 0,2) была выше заболеваемости женщин (0,3 ± 0,01) в 2,7 раза (р = 0,034).

Заболеваемость ТБ ВИЧ-инфицированных среди городского населения (25,7 ± 1,2 на 1000) была выше, чем среди сельского (18,5 ± 2,1) (р = 0,016). В то же время интенсивность эпидемического процесса ТБ среди ВИЧ-негативных была достоверно выше среди сельского населения (89,8 ± 3,9), чем у городских жителей (60,6 ± 1,7 на 1000) (р = 0,001). Возможно, что повышенный уровень заболеваемости ТБ ВИЧ-инфицированных в условиях города обусловлен активностью аэрозольного механизма передачи возбудителей в скученных городских условиях на фоне более высокой иммуносупрессии у ЛЖВ среди городских жителей по сравнению с сельскими.

Среди 143 больных коинфекцией женщины составили 34,7 %, мужчины – 65,3 %. Средний возраст пациентов женского и мужского пола составил 36,0 ± 0,6 и 36,6 ± 0,6 г. соответственно. Доля лиц, не имеющих постоянной работы, оказалась равной 79,2 %. Количество умерших, имеющее начальное, незаконченное среднее или среднее образование, составило 50,7 %, среднее специальное образование имели 46,2 %, высшее образование – лишь 2,6 %. В анамнезе у 56,3 % больных имелся факт лишения свободы, 74,3 % умерших употребляли наркотические средства. Клинически ТБ у ВИЧ-инфицированных проявлялся чаще в виде ТБ внутригрудных лимфатических узлов (46,2 % больных), инфильтративного (20,9 %) и диссеминированного (20,9 %) ТБ, реже в форме очагового ТБ легких (3,5 %), туберкулезного плеврита (2,7 %), милиарного ТБ (0,7 %) и казеозной пневмонии (0,7 %).

Оценка сроков установления диагноза ТБ от первично установленной ВИЧ-инфекции показала (табл. 1), что ТБ регистрировался в разное время в течение 16 лет после ВИЧ-инфицирования. Средний срок возникновения ТБ после ВИЧ-инфицирования составил 4,6 ± 0,4 г. При этом наиболее часто ТБ возникал в течение первого года после выявления ВИЧ-инфекции. Доля заболевших ТБ в этот период составила 27,9 %, тогда как через иные интервалы (2, 3, 4 года и т.д.) этот показатель колебался от 0,7 до 10,5 % (р = 0,001 во всех случаях). Повышенная частота возникновения ТБ в первый год после диагностики ВИЧ-инфекции связана, по-видимому, с преимущественно тяжелым течением ВИЧ-инфекции у таких пациентов по сравнению с теми, кто заболел ТБ в более поздние сроки.

 

Таблица 1. Сроки установления диагноза туберкулеза от первично установленной ВИЧ-инфекции

Срок возникновения туберкулеза от первично установленной ВИЧ-инфекции	Количество больных
	абс.	% [95 % ДИ]
До года	40	27,9 [20, 7–36, 0]
1 г (от 1 до 2)	15	10,5 [5, 9–16, 7]
2 г (от 2 до 3)	10	7,0 [3, 4–12, 4]
3 г (от 3 до 4)	11	7,7 [3, 9–13, 3]
4 г (от 4 до 5)	8	5,6 [2, 4–10, 7]
5 лет (от 5 до 6)	9	6,3 [2, 9–11, 6]
6 лет (от 6 до 7)	15	10,5 [5, 9–16, 7]
7 лет (от 7 до 8)	9	6,3 [2, 9–11, 6]
8 лет (от 8 до 9)	5	3,5 [1, 1–7, 9]
9 лет (от 9 до 10)	3	2,1 [0, 4–6, 0]
10 лет (от 10 до 11)	2	1,4 [0, 1–4, 5]
11 лет (от 11 до 12)	1	0,7 [0, 02–3, 8]
12 лет (от 12 до 13)	3	2,1 [0, 4–6, 0]
13 лет (от 13 до 14)	4	2,7 [0, 7–7, 0]
14 лет (от 14 до 15)	3	2,1 [0, 4–6, 0]
15 лет (от 15 до 16)	2	1,4 [0, 1–4, 5]
16 лет (от 16 до 17)	3	2,1 [0, 4–6, 0]
Всего	143	100

 

Оценка возникновения ТБ в зависимости от степени иммунных нарушений у ВИЧ-инфицированных показала (табл. 2), что ТБ наиболее часто встречался у пациентов при количестве CD4+ < 200 клеток/мкл (медиана 66 ± 8,0) – в 63,5 % случаев, реже при количестве 200–349 клеток/мкл (медиана 260 ± 11,0) – в 21,9 % (c² = 34,0; р = 0,001). При количестве CD4+ 350–499 (медиана 400 ± 18,3) и > 500 клеток/мкл (медиана 740 ± 65,6) частота ТБ (8,3 и 6,3 %) оказалась еще ниже, чем в первом и втором случаях (c² от 6,8 до 69,3; р – от 0,002 до 0,001). Коэффициент корреляции между количеством заболевших ТБ и медианой CD4+ клеток составил 0,83 (t = 2,1).

 

Таблица 2. Иммунологические показатели больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом

Кол-во CD4+ клеток/мкл	Медиана CD4+ клеток	Кол-во больных
		абс.	% [95 % ДИ]
< 200	66 ± 8,0	61	63,5 [53, 1–73, 1]
200–349	260 ± 11,0	21	21,9 [14, 1–31, 5]
350–499	400 ± 18,3	8	8,3 [3, 7–15, 7]
> 500	740 ± 65,6	6	6,3 [2, 3–13, 1]
Всего	156 ± 19,0	96	100

 

Изучение вирусологических показателей у больных ВИЧ-инфекцией, заболевших ТБ, позволило установить (табл. 3), что доля пациентов с ВН > 10 тыс. копий РНК ВИЧ/мл (медиана 4,9 ± 0,08 log₁₀) составила 88,5 %, тогда как доля больных с ВН < 10 тыс. копий РНК ВИЧ/мл (3,2 ± 0,2 log₁₀) оказалась равной лишь 11,5 % (c² = 72,4; коэффициент Фишера = 0,000001; р = 0,001). Эти результаты указывают, что с увеличением ВН частота развития ТБ у ВИЧ-инфицированных нарастает, что согласуется с данными зарубежной литературы [13, 14].

 

Таблица 3. Вирусологические показатели больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом

Степень вирусной нагрузки (кол-во копий/мл)	Медиана РНК ВИЧ, копий/мл	Кол-во больных
		абс.	% [95 % ДИ]
> 10000	3479884 ± 3061,3 (4,9 ± 0,08 log10)	54	88,5 [77, 8–95, 3]
< 1000	23567 ± 539,4 (3,2 ± 0,2 log10)	7	11,5 [4, 7–22, 2]
Всего	91914 ± 156339,9 (4,9 ± 0,1 log10)	61	100

 

Таким образом, эпидемический процесс ТБ среди ВИЧ-инфицированных более интенсивный, чем среди ВИЧ-негативных людей. В среднем заболеваемость ТБ ВИЧ-инфицированных оказалась в 36 раз выше, чем неинфицированных. Среди инфицированных и неинфицированных ВИЧ ТБ значительно чаше регистрируется среди взрослых, чем среди детей, причем преимущественно среди мужчин. Заболеваемость ТБ ВИЧ-инфицированных выше среди городского населения, тогда как интенсивность эпидемического процесса ТБ среди ВИЧ-негативных, напротив, выше среди сельских жителей. ТБ у ВИЧ-инфицированных чаще возникает на фоне выраженной иммуносупрессии и высокой ВН.

Выводы

1. ВИЧ-инфицированные являются группой риска заболеваемости туберкулезом.
2. С увеличением иммунодефицита и вирусной нагрузки частота развития туберкулеза у ВИЧ-инфицированных нарастает.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

В. И. Сергевнин

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: olga_tukacheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2729-2248

доктор медицинских наук, профессор кафедры эпидемиологии и гигиены

Россия, Пермь

О. В. Тукачёва

Пермский краевой центр по борьбе и профилактике со СПИД и инфекционными заболеваниями

Автор, ответственный за переписку.
Email: olga_tukacheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4991-8325

врач-эпидемиолог

Россия, Пермь

Список литературы

Дополнительные файлы