Hormone-inactive adrenal tumors in clinician’s practice

Full Text

Введение

Объемные образования надпочечников длительное время считались редкими заболеваниями. В связи с широким внедрением в амбулаторную клиническую практику таких методов диагностики, как ультразвуковое исследование брюшной полости (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), значительно увеличилась частота выявления образований, которые ранее диагностировали на поздних стадиях. Термин «инциденталома надпочечника» (ИН) (от лат. incidens или англ. incident – случай, случайность, побочное обстоятельство) является собирательным, включающим разнообразную по морфологии группу образований более 1 см в диаметре, случайно выявленных при радиологическом обследовании [1]. По данным сводной аутопсийной статистики, распространенность случайно выявленных опухолей надпочечника составляет в среднем 6 % [2, 3]. По данным КТ «случайные» образования надпочечника выявляются приблизительно у 4 % обследованных пациентов [4, 5]. В возрасте пациентов до 30 лет ИН встречается приблизительно у 0,2 % обследованных, в группе пациентов старше 70 лет частота возрастает до 7 % [6]. При этом ГНОН по данным литературы занимают подавляющее большинство среди всех ИН – 60–65 % [1, 2].

Морфологическая диагностика опухолей надпочечников достаточно сложна. Среди всех ИН первое место по частоте обнаружения занимают светлоклеточные аденомы надпочечника, наиболее редко – адренокортикальный рак (2 %) [7]. Правильная верификация этих опухолей имеет особое значение при оценке клинического течения и прогноза болезни.

Трудности практического подхода врачей амбулаторного звена в отношении пациентов с ИН, число которых постоянно растёт, обусловливают актуальность нашего исследования.

Цель исследования – изучить клиническую картину, потенциал злокачественности гормонально-неактивных образований надпочечников (ГНОН) по КТ, сопоставить с описанием их гистологического заключения для определения наиболее значимых клинико-диагностических признаков ГНОН.

Материалы и методы исследования

Ретроспективно проведен сравнительный анализ 65 прооперированных историй болезни пациентов с ГНОН, находившихся на стационарном лечении в хирургическом отделении, и 52 амбулаторных карт неоперированных пациентов с ГНОН, наблюдающихся в поликлинике многопрофильной больницы г. Екатеринбурга Свердловской области. Последовательность диагностики включала следующие этапы: 1 – оценка анамнеза и жалоб, первичный клинический осмотр, определение наличия «онкологического анамнеза», наследственности по заболеваниям эндокринной системы; 2 – лабораторные исследования: общий и биохимический анализы крови, определение содержания электролитов, определение уровня гормонов: утреннего кортизола крови, суточной экскреции кортизола, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-с), альдостерона крови при высоком АД, общих и свободных метанефринов (МН) и общих и свободных норметанефринов (НМ) в суточной моче.

Сбор мочи для исследования экскреции катехоламинов проводили с консервантом, начиная со второй порции мочи в первый день и заканчивая первой утренней порцией следующего дня.

Гормональные исследования выполнены как в клинико-диагностической лаборатории городской клинической больницы № 40, так и в лабораториях различных медицинских учреждениях. Методы исследования гормонов на базе ГКБ № 40: утренний кортизол плазмы, ДГЭА-с – иммуноферментный анализ (ИФА) Access2 (Beckman Coulter США); альдостерон – ИФА, анализатор Cobas компания Roche (Швейцария), экскреция МН, НМ в суточной моче – высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией с помощью коммерческих наборов фирмы IBL (Германия), лаборатория «Хеликс».

Образования надпочечников были выявлены случайно методом КТ на следующих компьютерных томографах: Toshiba Aquilion 32 с контрастным усилением ультравистом 370 (городская клиническая больница № 40), Philips Brilliance 64 с использованием контрастного вещества омнипак-350 (Свердловская областная клиническая больница № 1) и Siemens Somatom Emotion 6 (Свердловская областная клиническая больница № 2). У всех оперированных пациентов диагноз подтвержден гистологическим исследованием. Пациентам с диагнозом ГНОН обоих надпочечников в случае оперативного вмешательства лапароскопическая адреналэктомия проведена со стороны большего по размеру образования.

В исследование включены мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет. Критерии исключения: пациенты с манифестным синдромом Кушинга и АКТГ-зависимым гиперкортицизмом; высоким уровнем свободных МН и НМ в суточной моче; высоким уровнем альдостерона, артериальной гипертонией (АГ) и необъяснимой гипокалиемией; высоким уровнем половых гормонов и 17-ОН прогестерона в сыворотке крови и образованиями надпочечников, выявленными при их визуализации в рамках обследования злокачественных опухолей вне надпочечниковой локализации.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы Statistica 6.1 (StatSoft Inc., США). Количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁–Q₃). Для сравнительного анализа двух групп по количественному показателю использован U-критерий Манна – Уитни, сравнение трех и более групп – Краскела – Уоллиса, апостериорные сравнения – Данна с поправкой Холма. Прогностическая модель разработана с помощью метода парной или множественной линейной регрессии. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнены с помощью критерия хи-квадрат Пирсона, точного критерия Фишера. Направление и теснота корреляционной связи оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для прогнозирования определенного исхода применяли метод анализа ROC-кривых. Точку cut-off определяли по наивысшему значению индекса Юдена. Диагностическую информативность оценивали при помощи вычисления площади (AUC) под ROC-кривой с 95%-ным ДИ. Критический уровень значимости принимали за 5 % (0,05).

Результаты и их обсуждение

Общая характеристика оперированных и неоперированных пациентов с ГНОН представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Общая характеристика оперированных и неоперированных пациентов с ГНОН

Показатель	Категория	Оперированные		Неоперированные
		абс.	%	абс.	%
		65	100	52	100
Пол	Женщины	47	72,3	44	84,6
	Мужчины	18	27,7	8	15,4
Локализация ГНОН	ГНОН ПН	26	40	14	26,9
	ГНОН ЛН	28	43,1	25	48,1
	ГНОН обоих надпочечников	11	16,9	13	25,0
Возрастные группы, лет	До 30	9	13,8	1	1,9
	30–40	15	23,1	–	–
	40–50	12	18,5	4	7,7
	50–60	17	26,2	9	17,3
	60–70	9	13,8	23	44,2
	Старше 70	3	4,6	15	28,8
Размер ГНОН по группам, см	≤ 4	10	15,4	51	98,1
	>4–6	30	46,2	1	1,9
	>6	25	38,5	–	–

 

Женщин в обеих группах было больше, чем мужчин (см. табл. 1). Обнаружена одинаковая частота локализации ГНОН в правом – 26 (40 %) и левом – 28 (43,1 %) надпочечниках в группе оперированных. Среди неоперированных превалировала локализация ГНОН в левом надпочечнике (48,1 %) по сравнению с правым надпочечником (26,9 %). Основную возрастную группу составили пациенты в возрасте 50–60 лет против 60–70 лет, размер ГНОН > 4–6 см против ≤ 4 см в группе оперированных и неоперированных пациентов соответственно.

Сравнительный анализ в группах неоперированных и оперированных пациентов показал, что размер ГНОН, КТ-плотность в НФ были значимо ниже (р < 0,001 и р < 0,001 соответственно), а уровень утреннего кортизола, период наблюдения и возраст значимо больше в группе неоперированных (р = 0,013, р < 0,001 и р < 0,001 соответственно). Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по дифференциальной диагностике инциденталом надпочечников [2] КТ-фенотип ГНОН в группе неоперированных – доброкачественный, КТ-фенотип ГНОН в группе оперированных – злокачественный (табл. 2).

 

Таблица 2. Сравнительный анализ КТ-фенотипа ГНОН и утреннего кортизола крови в группах неоперированных и оперированных пациентов с ГНОН

Показатель	Метод лечения	Me	Q1 – Q3	n	p
Размер ГНОН, см	Неоперированные	1,95	1,3 – 2,4	52	<0,001
	Оперированные	5,4	4,6 – 7,6	65
КТ-плотность ГНОН, HU	Неоперированные	4,0	–13,5 – 10,5	52	<0,001
	Оперированные	14,0	8,0 – 27,0	65
Утренний кортизол крови, нмоль/л	Неоперированные	442	290 – 588	52	0,013
	Оперированные	285	181 – 450	65
Период наблюдения, мес.	Неоперированные	85,0	43,0 – 113,25	52	<0,001
	Оперированные	10,0	6,0 – 28,0	65
Возраст, лет	Неоперированные	68,5	60,0 – 71,0	52	<0,001
	Оперированные	47,0	35,0 – 58,0	65

 

По результатам анализа описаний гистологического заключения удаленных ГНОН наиболее часто встречается аденома: светлоклеточная – 44,6 % (n = 29), смешанноклеточная аденома – 23,1 % (n = 15), аденома с клеточно-ядерным полиморфизмом – 7,7 % (n = 5), потом кисты надпочечников – 20 % (n = 13), реже феохромоцитома (ФХЦ) – 4,6 % (n = 3). Одним из основных критериев злокачественности опухоли является наличие «светлых» клеток. Однако субъективность в оценке признаков не дает в полной мере достоверно оценить потенциал злокачественности. Все светлоклеточные аденомы имели низкую КТ-плотность в НФ. В отношении кист надпочечников стандартный подход к КТ-диагностике злокачественного потенциала не может быть применен в полном объеме [4]. Кисты были больших размеров, в среднем 8,1 [7, 0–9, 0] см и высокой КТ-плотностью в НФ, что не давало 100%-ной вероятности того, что у них отсутствует злокачественный потенциал. Содержимое кист было, как правило, представлено мутной густоватой жидкостью коричневого цвета. Каких-либо патоморфологических признаков малигнизации кистозных образований ни в одном случае выявлено не было. У всех оперированных пациентов КТ-фенотип ГНОН был неопределенный или злокачественный (табл. 3).

 

Таблица 3. Описание гистологического заключения удаленных ГНОН по КТ-фенотипу

Описание гистологического заключения	КТ-плотность в НФ, HU (Me, Q1–Q3)	Размер ГНОН, см (Me, Q1–Q3)	КТ-фенотип	Абс.	%
Светлоклеточная аденома	4,5 [-9,0 – 12,0]	5 [4, 0 – 6, 1]	Неопределенный	29	44,6
Смешанноклеточная аденома	20,0 [15, 0 – 29, 0]	5,5 [4, 0 – 6, 0]	Злокачественный	15	23,1
ФХЦ	28,0 [24, 5 – 36, 5]	5,2 [5, 2 – 7, 3]	Злокачественный	3	4,6
Киста надпочечника	14,0 [10, 0 – 17, 0]	8,1 [7, 0 – 9, 0]	Злокачественный	13	20,0
Аденома с клеточно-ядерным полиморфизмом	32 [30, 5 – 40, 5]	5,0 [4, 7 – 5, 4]	Злокачественный	5	7,7

 

Для определения показаний к адреналэктомии по КТ-фенотипу был применен метод ROC-анализа. Точка cut-off определялась по наивысшему значению индекса Юдена: для размера ГНОН cut-off = 4,0 см (AUC составила 0,975 ± 0,014 с 95 % ДИ: 0,948 – 1,0) (p < 0,001), для КТ-плотности в НФ cut-off = 12 HU (AUC составила 0,747 ± 0,061 с 95 % ДИ: 0,627–0,867) (р < 0,001). При значениях размера ГНОН ≥ 4,0 см в сочетании с КТ-плотностью в НФ ≥ 12 HU рекомендуется адреналэктомия. Только размер ГНОН не может быть показанием к оперативному лечению. Все светлоклеточные аденомы имели низкую КТ-плотность в НФ, что обосновывает тактику лечения – наблюдение.

Корреляционный анализ размера ГНОН с периодом наблюдения и КТ-плотностью в НФ показал отрицательную заметную (р = -0,606, р < 0,001) и положительную умеренную (р = 0,391, р = 0,036) соответственно тесноту связи по шкале

Чеддока. Наблюдаемая зависимость КТ-плотности в НФ от размера ГНОН описывается уравнением парной линейной регрессии: Y_{КТ-лотность в НФ} = 1,857 · X_{Размер ГНОН} – 0,163, где Y_{КТ-лотность в НФ} – КТ-плотность в НФ (HU), X_{Размер ГНОН} – размер ГНОН (см). При увеличении размера ГНОН на 1 см следует ожидать увеличения КТ-плотности в НФ на 1,857 HU. В соответствии с коэффициентом детерминации R² в полученной модели учтено 6,9 % факторов, оказывающих влияние на значение КТ-плотность в НФ.

При анализе клинических проявлений автономной секреции кортизола (АГ и ожирения) в группах неоперированных и оперированных пациентов с ГНОН были установлены статистически значимые различия (p < 0,001, p = 0,002 соответственно) (точный критерий Фишера для многопольных таблиц, критерий Хи-квадрат Пирсона для многопольных таблиц). При анализе нарушений углеводного обмена, остеопороза, дислипидемии в группах неоперированных и оперированных пациентов с ГНОН нам не удалось выявить статистически значимых различий (p = 0,531, р = 0,322, р = 0,105) (табл. 4).

 

Таблица 4. Сравнительный анализ клинических проявлений автономной секреции кортизола в группах неоперированных и оперированных пациентов с ГНОН

Показатель	Характеристика	Метод лечения		p
		неоперированные, абс. (%)	оперированные, абс. (%)
АГ	АГ I степени	17 (60,71)	5 (14,71)	<0,001
	АГ II степени	8 (28,57)	24 (70,59)
	АГ III степени	3 (10,71)	5 (14,71)
Углеводный обмен	НГН	6 (28,57)	3 (25)	0,531
	НТГ	3 (14,29)	4 (33,33)
	СД2	12 (57,14)	5 (41,67)
Остеопороз	Отсутствие остеопороза	49 (94,23)	64 (98,46)	0,322
	Наличие остеопороза	3 (5,77)	1 (1,54)
Ожирение	Отсутствие ожирения	11 (35,48)	45 (69,23)	0,002
	Наличие ожирения	20 (64,52)	20 (30,77)
Дислипидемия	Норма	12 (36,36)	16 (57,14)	0,105
	Дислипидемия	21 (63,64)	12 (42,86)

Примечание: АГ – артериальная гипертензия, НГН – нарушение гликемии натощак, НТГ – нарушение толерантности к глюкозе, СД2 – сахарный диабет 2-го типа.

 

Шансы наличия ожирения в группе оперированных были ниже в 4,09 раза, по сравнению с группой неоперированных, различия шансов были статистически значимыми (ОШ = 0,24; 95 % ДИ: 0,1 – 0,6, р = 0,002).

По данным литературы на сегодняшний день существует большое количество рекомендаций по лечению случайно обнаруженных образований надпочечника [2, 4, 8]. Однако из-за ретроспективного дизайна большинства исследований, малого количества включенных в исследования пациентов и неадекватного наблюдения часть вопросов остаются открытыми. В частности, ведение пациентов с ГНОН и с минимальной секрецией кортизола [9, 10], неопределенными характеристиками по данным КТ и наличием сопутствующих заболеваний [11, 12].

Результаты нашего исследования согласуются с результатами других исследований, продемонстрировавших, что в случае отсутствия гормональной активности и размера опухоли < 4 см адекватным методом лечения является наблюдение [13–15]. По данным исследований диапазон КТ-плотности в НФ варьируется в пределах 5–10 HU, выше которой КТ-фенотип опухоли оценивают как неопределенный и/или злокачественный [11, 16]. Результаты исследования A. Stadler et al. продемонстрировали, что могут быть существенные расхождения в значениях HU (до 12 HU) при оценке КТ-плотности образований надпочечников [17]. Несмотря на то что измерение КТ-плотности в НФ образований надпочечников в большинстве случаев дает возможность дифференцировать опухоли, использование порогового значения не может считаться универсальным и влиять на выбор тактики ведения пациентов [18].

В данном исследовании оперированные пациенты с ГНОН в сравнении с неоперированными отличались значимо по возрасту, КТ-фенотипу, уровню утреннего кортизола. Данные клинико-диагностические изменения можно считать наиболее значимыми для выбора метода лечения (оперативного или наблюдение) клиницистом в амбулаторных условиях.

Выводы

1. Для определения показаний к адреналэктомии следует учитывать размер и нативную плотность опухоли надпочечника по результатам компьютерной томографии. При значениях размера ГНОН ≥ 4,0 см в сочетании с КТ-плотностью в НФ ≥ 12 HU рекомендуется адреналэктомия.
2. При увеличении размера ГНОН на 1 см следует ожидать увеличения КТ-плотности в НФ на 1,857 HU. Целесообразно контролировать КТ-фенотип ГНОН у неоперированных амбулаторных пациентов для определения потенциала злокачественности ГНОН и своевременного хирургического лечения.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

T. R. Chzhen

Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: doctortrtr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0417-8941
SPIN-code: 2299-4784

Assistant, Department of Faculty Therapy, Endocrinology, Allergology and Immunology

Russian Federation, Yekaterinburg

T. P. Kiseleva

Ural State Medical University; City Clinical Hospital № 40

Email: doctortrtr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0425-6567
SPIN-code: 3072-5384

MD, PhD, Professor of the Department of Faculty Therapy, Endocrinology, Allergology and Immunology

Russian Federation, Yekaterinburg; Yekaterinburg

References

Supplementary files