Hormone-inactive adrenal tumors in clinician’s practice

Cover Page

Cite item

Abstract

Objective. To study the clinical picture, malignancy potential of hormone-inactive adrenal tumors (HIAT) by the results of computed tomography (CT) to identify the most significant clinical and diagnostic signs.

Materials and methods. Case histories of 65 patients operated for HIAT (group 1) and 52 ambulatory records of HIAT patients (group 2) observed in the polyclinic were retrospectively studied. All patients underwent survey, antropometry, biochemical blood analysis, adrenal hormone level, CT of adrenal glands.

Results. The operated patients in 81.6 % of cases were under sixty, nonoperated – in 73 % of cases over sixty. The size of tumor in patients of group 1 in 84.7 % exceeded 4 cm, in group 2 – in 98.1 % was less than 4 cm. HIAT size, CT-density in NF were significantly lower (р = 0,000 and р = 0,000, respectively), but the level of morning cortisol, observation period and age were significantly higher in the group of nonoperated patients. (р = 0,013, р = 0,000 and р = 0,000, respectively). According to the results of comparative analysis of the clinical manifestations of the autonomous cortisol secretion (arterial hypertension, obesity) in the groups of nonoperated and operated patients with HIAT, statistically significant differences were established (р = 0,000, р = 0,002 respectively). In group 1, stage 2 AH was diagnosed more often and obesity – rarely. No statistically significant differences were detected in the analysis of carbohydrate metabolism disorders, osteoporosis, dyslipidemia (р = 0,531, р р = 0,322, р = 0,105). Correlation analysis of HIAT size with the period of dynamic observation and CT-density in NF showed a negative notable (р = -0,606, р = 0,000) and a positive moderate (р = 0,391, р = 0,036) (respectively) tightness of links by Chaddock scale. In case of a 1 cm increase in HIAT size, CT-density in NF is expected to rise by 1,857 HU.

Conclusions. 1. To determine the indications to adrenalectomy, it is necessary to take into account the size and native density of the adrenal tumor by the results of computed tomography as well as clinical and laboratory data. With the values of HIAT size ≥ 4.0 cm in combination with CT-density in NF ≥ 12 HU, adrenalectomy is recommended. 2. In case of a 1 cm increase in HIAT size, rise in CT-density by 1,857 HU is expected. It is worthwhile to control CT-phenotype of HIAT in nonoperated ambulatory patients to determine the malignancy potential of HIAT and up-to-date surgical treatment.

Full Text

Введение

Объемные образования надпочечников длительное время считались редкими заболеваниями. В связи с широким внедрением в амбулаторную клиническую практику таких методов диагностики, как ультразвуковое исследование брюшной полости (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), значительно увеличилась частота выявления образований, которые ранее диагностировали на поздних стадиях. Термин «инциденталома надпочечника» (ИН) (от лат. incidens или англ. incident – случай, случайность, побочное обстоятельство) является собирательным, включающим разнообразную по морфологии группу образований более 1 см в диаметре, случайно выявленных при радиологическом обследовании [1]. По данным сводной аутопсийной статистики, распространенность случайно выявленных опухолей надпочечника составляет в среднем 6 % [2, 3]. По данным КТ «случайные» образования надпочечника выявляются приблизительно у 4 % обследованных пациентов [4, 5]. В возрасте пациентов до 30 лет ИН встречается приблизительно у 0,2 % обследованных, в группе пациентов старше 70 лет частота возрастает до 7 % [6]. При этом ГНОН по данным литературы занимают подавляющее большинство среди всех ИН – 60–65 % [1, 2].

Морфологическая диагностика опухолей надпочечников достаточно сложна. Среди всех ИН первое место по частоте обнаружения занимают светлоклеточные аденомы надпочечника, наиболее редко – адренокортикальный рак (2 %) [7]. Правильная верификация этих опухолей имеет особое значение при оценке клинического течения и прогноза болезни.

Трудности практического подхода врачей амбулаторного звена в отношении пациентов с ИН, число которых постоянно растёт, обусловливают актуальность нашего исследования.

Цель исследования – изучить клиническую картину, потенциал злокачественности гормонально-неактивных образований надпочечников (ГНОН) по КТ, сопоставить с описанием их гистологического заключения для определения наиболее значимых клинико-диагностических признаков ГНОН.

Материалы и методы исследования

Ретроспективно проведен сравнительный анализ 65 прооперированных историй болезни пациентов с ГНОН, находившихся на стационарном лечении в хирургическом отделении, и 52 амбулаторных карт неоперированных пациентов с ГНОН, наблюдающихся в поликлинике многопрофильной больницы г. Екатеринбурга Свердловской области. Последовательность диагностики включала следующие этапы: 1 – оценка анамнеза и жалоб, первичный клинический осмотр, определение наличия «онкологического анамнеза», наследственности по заболеваниям эндокринной системы; 2 – лабораторные исследования: общий и биохимический анализы крови, определение содержания электролитов, определение уровня гормонов: утреннего кортизола крови, суточной экскреции кортизола, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-с), альдостерона крови при высоком АД, общих и свободных метанефринов (МН) и общих и свободных норметанефринов (НМ) в суточной моче.

Сбор мочи для исследования экскреции катехоламинов проводили с консервантом, начиная со второй порции мочи в первый день и заканчивая первой утренней порцией следующего дня.

Гормональные исследования выполнены как в клинико-диагностической лаборатории городской клинической больницы № 40, так и в лабораториях различных медицинских учреждениях. Методы исследования гормонов на базе ГКБ № 40: утренний кортизол плазмы, ДГЭА-с – иммуноферментный анализ (ИФА) Access2 (Beckman Coulter США); альдостерон – ИФА, анализатор Cobas компания Roche (Швейцария), экскреция МН, НМ в суточной моче – высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией с помощью коммерческих наборов фирмы IBL (Германия), лаборатория «Хеликс».

Образования надпочечников были выявлены случайно методом КТ на следующих компьютерных томографах: Toshiba Aquilion 32 с контрастным усилением ультравистом 370 (городская клиническая больница № 40), Philips Brilliance 64 с использованием контрастного вещества омнипак-350 (Свердловская областная клиническая больница № 1) и Siemens Somatom Emotion 6 (Свердловская областная клиническая больница № 2). У всех оперированных пациентов диагноз подтвержден гистологическим исследованием. Пациентам с диагнозом ГНОН обоих надпочечников в случае оперативного вмешательства лапароскопическая адреналэктомия проведена со стороны большего по размеру образования.

В исследование включены мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет. Критерии исключения: пациенты с манифестным синдромом Кушинга и АКТГ-зависимым гиперкортицизмом; высоким уровнем свободных МН и НМ в суточной моче; высоким уровнем альдостерона, артериальной гипертонией (АГ) и необъяснимой гипокалиемией; высоким уровнем половых гормонов и 17-ОН прогестерона в сыворотке крови и образованиями надпочечников, выявленными при их визуализации в рамках обследования злокачественных опухолей вне надпочечниковой локализации.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы Statistica 6.1 (StatSoft Inc., США). Количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1Q3). Для сравнительного анализа двух групп по количественному показателю использован U-критерий Манна – Уитни, сравнение трех и более групп – Краскела – Уоллиса, апостериорные сравнения – Данна с поправкой Холма. Прогностическая модель разработана с помощью метода парной или множественной линейной регрессии. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнены с помощью критерия хи-квадрат Пирсона, точного критерия Фишера. Направление и теснота корреляционной связи оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для прогнозирования определенного исхода применяли метод анализа ROC-кривых. Точку cut-off определяли по наивысшему значению индекса Юдена. Диагностическую информативность оценивали при помощи вычисления площади (AUC) под ROC-кривой с 95%-ным ДИ. Критический уровень значимости принимали за 5 % (0,05).

Результаты и их обсуждение

Общая характеристика оперированных и неоперированных пациентов с ГНОН представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Общая характеристика оперированных и неоперированных пациентов с ГНОН

Показатель

Категория

Оперированные

Неоперированные

абс.

 %

абс.

 %

65

100

52

100

Пол

Женщины

47

72,3

44

84,6

Мужчины

18

27,7

8

15,4

Локализация ГНОН

ГНОН ПН

26

40

14

26,9

ГНОН ЛН

28

43,1

25

48,1

ГНОН обоих надпочечников

11

16,9

13

25,0

Возрастные группы, лет

До 30

9

13,8

1

1,9

30–40

15

23,1

40–50

12

18,5

4

7,7

50–60

17

26,2

9

17,3

60–70

9

13,8

23

44,2

Старше 70

3

4,6

15

28,8

Размер ГНОН по группам, см

≤ 4

10

15,4

51

98,1

>4–6

30

46,2

1

1,9

>6

25

38,5

 

Женщин в обеих группах было больше, чем мужчин (см. табл. 1). Обнаружена одинаковая частота локализации ГНОН в правом – 26 (40 %) и левом – 28 (43,1 %) надпочечниках в группе оперированных. Среди неоперированных превалировала локализация ГНОН в левом надпочечнике (48,1 %) по сравнению с правым надпочечником (26,9 %). Основную возрастную группу составили пациенты в возрасте 50–60 лет против 60–70 лет, размер ГНОН > 4–6 см против ≤ 4 см в группе оперированных и неоперированных пациентов соответственно.

Сравнительный анализ в группах неоперированных и оперированных пациентов показал, что размер ГНОН, КТ-плотность в НФ были значимо ниже (р < 0,001 и р < 0,001 соответственно), а уровень утреннего кортизола, период наблюдения и возраст значимо больше в группе неоперированных (р = 0,013, р < 0,001 и р < 0,001 соответственно). Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по дифференциальной диагностике инциденталом надпочечников [2] КТ-фенотип ГНОН в группе неоперированных – доброкачественный, КТ-фенотип ГНОН в группе оперированных – злокачественный (табл. 2).

 

Таблица 2. Сравнительный анализ КТ-фенотипа ГНОН и утреннего кортизола крови в группах неоперированных и оперированных пациентов с ГНОН

Показатель

Метод лечения

Me

Q1Q3

n

p

Размер ГНОН, см

Неоперированные

1,95

1,3 – 2,4

52

<0,001

Оперированные

5,4

4,6 – 7,6

65

КТ-плотность ГНОН, HU

Неоперированные

4,0

–13,5 – 10,5

52

<0,001

Оперированные

14,0

8,0 – 27,0

65

Утренний кортизол крови, нмоль/л

Неоперированные

442

290 – 588

52

0,013

Оперированные

285

181 – 450

65

Период наблюдения, мес.

Неоперированные

85,0

43,0 – 113,25

52

<0,001

Оперированные

10,0

6,0 – 28,0

65

Возраст, лет

Неоперированные

68,5

60,0 – 71,0

52

<0,001

Оперированные

47,0

35,0 – 58,0

65

 

По результатам анализа описаний гистологического заключения удаленных ГНОН наиболее часто встречается аденома: светлоклеточная – 44,6 % (n = 29), смешанноклеточная аденома – 23,1 % (n = 15), аденома с клеточно-ядерным полиморфизмом – 7,7 % (n = 5), потом кисты надпочечников – 20 % (n = 13), реже феохромоцитома (ФХЦ) – 4,6 % (n = 3). Одним из основных критериев злокачественности опухоли является наличие «светлых» клеток. Однако субъективность в оценке признаков не дает в полной мере достоверно оценить потенциал злокачественности. Все светлоклеточные аденомы имели низкую КТ-плотность в НФ. В отношении кист надпочечников стандартный подход к КТ-диагностике злокачественного потенциала не может быть применен в полном объеме [4]. Кисты были больших размеров, в среднем 8,1 [7, 0–9, 0] см и высокой КТ-плотностью в НФ, что не давало 100%-ной вероятности того, что у них отсутствует злокачественный потенциал. Содержимое кист было, как правило, представлено мутной густоватой жидкостью коричневого цвета. Каких-либо патоморфологических признаков малигнизации кистозных образований ни в одном случае выявлено не было. У всех оперированных пациентов КТ-фенотип ГНОН был неопределенный или злокачественный (табл. 3).

 

Таблица 3. Описание гистологического заключения удаленных ГНОН по КТ-фенотипу

Описание гистологического заключения

КТ-плотность в НФ, HU (Me, Q1Q3)

Размер ГНОН, см

(Me, Q1Q3)

КТ-фенотип

Абс.

%

Светлоклеточная аденома

4,5 [-9,0 – 12,0]

5 [4, 0 – 6, 1]

Неопределенный

29

44,6

Смешанноклеточная аденома

20,0 [15, 0 – 29, 0]

5,5 [4, 0 – 6, 0]

Злокачественный

15

23,1

ФХЦ

28,0 [24, 5 – 36, 5]

5,2 [5, 2 – 7, 3]

Злокачественный

3

4,6

Киста надпочечника

14,0 [10, 0 – 17, 0]

8,1 [7, 0 – 9, 0]

Злокачественный

13

20,0

Аденома с клеточно-ядерным полиморфизмом

32 [30, 5 – 40, 5]

5,0 [4, 7 – 5, 4]

Злокачественный

5

7,7

 

Для определения показаний к адреналэктомии по КТ-фенотипу был применен метод ROC-анализа. Точка cut-off определялась по наивысшему значению индекса Юдена: для размера ГНОН cut-off = 4,0 см (AUC составила 0,975 ± 0,014 с 95 % ДИ: 0,948 – 1,0) (p < 0,001), для КТ-плотности в НФ cut-off = 12 HU (AUC составила 0,747 ± 0,061 с 95 % ДИ: 0,627–0,867) (р < 0,001). При значениях размера ГНОН ≥ 4,0 см в сочетании с КТ-плотностью в НФ ≥ 12 HU рекомендуется адреналэктомия. Только размер ГНОН не может быть показанием к оперативному лечению. Все светлоклеточные аденомы имели низкую КТ-плотность в НФ, что обосновывает тактику лечения – наблюдение.

Корреляционный анализ размера ГНОН с периодом наблюдения и КТ-плотностью в НФ показал отрицательную заметную (р = -0,606, р < 0,001) и положительную умеренную (р = 0,391, р = 0,036) соответственно тесноту связи по шкале

Чеддока. Наблюдаемая зависимость КТ-плотности в НФ от размера ГНОН описывается уравнением парной линейной регрессии: YКТ-лотность в НФ = 1,857 · XРазмер ГНОН – 0,163, где YКТ-лотность в НФ – КТ-плотность в НФ (HU), XРазмер ГНОН – размер ГНОН (см). При увеличении размера ГНОН на 1 см следует ожидать увеличения КТ-плотности в НФ на 1,857 HU. В соответствии с коэффициентом детерминации R2 в полученной модели учтено 6,9 % факторов, оказывающих влияние на значение КТ-плотность в НФ.

При анализе клинических проявлений автономной секреции кортизола (АГ и ожирения) в группах неоперированных и оперированных пациентов с ГНОН были установлены статистически значимые различия (p < 0,001, p = 0,002 соответственно) (точный критерий Фишера для многопольных таблиц, критерий Хи-квадрат Пирсона для многопольных таблиц). При анализе нарушений углеводного обмена, остеопороза, дислипидемии в группах неоперированных и оперированных пациентов с ГНОН нам не удалось выявить статистически значимых различий (p = 0,531, р = 0,322, р = 0,105) (табл. 4).

 

Таблица 4. Сравнительный анализ клинических проявлений автономной секреции кортизола в группах неоперированных и оперированных пациентов с ГНОН

Показатель

Характеристика

Метод лечения

p

неоперированные, абс. (%)

оперированные, абс. (%)

АГ

АГ I степени

17 (60,71)

5 (14,71)

<0,001

АГ II степени

8 (28,57)

24 (70,59)

АГ III степени

3 (10,71)

5 (14,71)

Углеводный обмен

НГН

6 (28,57)

3 (25)

0,531

НТГ

3 (14,29)

4 (33,33)

СД2

12 (57,14)

5 (41,67)

Остеопороз

Отсутствие остеопороза

49 (94,23)

64 (98,46)

0,322

Наличие остеопороза

3 (5,77)

1 (1,54)

Ожирение

Отсутствие ожирения

11 (35,48)

45 (69,23)

0,002

Наличие ожирения

20 (64,52)

20 (30,77)

Дислипидемия

Норма

12 (36,36)

16 (57,14)

0,105

Дислипидемия

21 (63,64)

12 (42,86)

Примечание: АГ – артериальная гипертензия, НГН – нарушение гликемии натощак, НТГ – нарушение толерантности к глюкозе, СД2 – сахарный диабет 2-го типа.

 

Шансы наличия ожирения в группе оперированных были ниже в 4,09 раза, по сравнению с группой неоперированных, различия шансов были статистически значимыми (ОШ = 0,24; 95 % ДИ: 0,1 – 0,6, р = 0,002).

По данным литературы на сегодняшний день существует большое количество рекомендаций по лечению случайно обнаруженных образований надпочечника [2, 4, 8]. Однако из-за ретроспективного дизайна большинства исследований, малого количества включенных в исследования пациентов и неадекватного наблюдения часть вопросов остаются открытыми. В частности, ведение пациентов с ГНОН и с минимальной секрецией кортизола [9, 10], неопределенными характеристиками по данным КТ и наличием сопутствующих заболеваний [11, 12].

Результаты нашего исследования согласуются с результатами других исследований, продемонстрировавших, что в случае отсутствия гормональной активности и размера опухоли < 4 см адекватным методом лечения является наблюдение [13–15]. По данным исследований диапазон КТ-плотности в НФ варьируется в пределах 5–10 HU, выше которой КТ-фенотип опухоли оценивают как неопределенный и/или злокачественный [11, 16]. Результаты исследования A. Stadler et al. продемонстрировали, что могут быть существенные расхождения в значениях HU (до 12 HU) при оценке КТ-плотности образований надпочечников [17]. Несмотря на то что измерение КТ-плотности в НФ образований надпочечников в большинстве случаев дает возможность дифференцировать опухоли, использование порогового значения не может считаться универсальным и влиять на выбор тактики ведения пациентов [18].

В данном исследовании оперированные пациенты с ГНОН в сравнении с неоперированными отличались значимо по возрасту, КТ-фенотипу, уровню утреннего кортизола. Данные клинико-диагностические изменения можно считать наиболее значимыми для выбора метода лечения (оперативного или наблюдение) клиницистом в амбулаторных условиях.

Выводы

  1. Для определения показаний к адреналэктомии следует учитывать размер и нативную плотность опухоли надпочечника по результатам компьютерной томографии. При значениях размера ГНОН ≥ 4,0 см в сочетании с КТ-плотностью в НФ ≥ 12 HU рекомендуется адреналэктомия.
  2. При увеличении размера ГНОН на 1 см следует ожидать увеличения КТ-плотности в НФ на 1,857 HU. Целесообразно контролировать КТ-фенотип ГНОН у неоперированных амбулаторных пациентов для определения потенциала злокачественности ГНОН и своевременного хирургического лечения.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

T. R. Chzhen

Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: doctortrtr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0417-8941
SPIN-code: 2299-4784

Assistant, Department of Faculty Therapy, Endocrinology, Allergology and Immunology

Russian Federation, Yekaterinburg

T. P. Kiseleva

Ural State Medical University; City Clinical Hospital № 40

Email: doctortrtr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0425-6567
SPIN-code: 3072-5384

MD, PhD, Professor of the Department of Faculty Therapy, Endocrinology, Allergology and Immunology

Russian Federation, Yekaterinburg; Yekaterinburg

References

  1. Nieman L.K., Biller B.M., Findling J.W. et al. Treatment of Cushing's syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (8): 2807–2831.
  2. Bel'tsevich D.G., Mel'nichenko G.A., Kuznetsov N.S. et al. Klinicheskie rekomendatsii Rossiyskoy assotsiatsii endokrinologov po differentsial'noy diagnostike intsidentalom nadpochechnikov. Endokrinnaya khirurgiya. 2016; 10 (4): 31–42 (in Russian).
  3. Manisha H. Shah, Whitney S. Goldner, Thorvardur R. Halfdanarson, et al. NCCN Guidelines Insights: Neuroendocrine and Adrenal Tumors, 2018. J Natl Compr Canc Netw. 2018; 16 (6): 693–702.
  4. Fassnacht M., Arlt W., Bancos I. et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol. 2016; 175 (2): G1–G34.
  5. Bovio S., Cataldi A., Reimondo G. et al. Prevalence of adrenal incidentaloma in a contemporary computerized tomo graphy series. J Endocrinol Invest. 2006; 29 (4): 298–302.
  6. Gavras I. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007; 356 (19): 2005–2006.
  7. Eric Mirallié, Claire Blanchard, Cécile Caillard et al. Adrenocortical carcinoma: Impact of surgical treatment. Ann Endocrinol (Paris). 2019; 80 (5–6): 308–313.
  8. Jung Min Lee, Mee Kyoung Kim, Seung Hyun Ko et al. Clinical Guidelines for the Management of Adrenal Incidentaloma. Endocrinol Metab (Seoul). 2017; 32 (2): 200–218.
  9. Papierska L., Ćwikła J., Rabijewski M. et al. Adrenal 131I-6β-iodomethylnorcholesterol scintigraphy in choosing the side for adrenalectomy in bilateral adrenal tumors with subclinical hypercortisolemia. Abdom Imaging 2015; 40: 2453–2460.
  10. Dong Wang, Zhi-Gang Ji, Han-Zhong Li, et al. Adrenalectomy was recommended for patients with subclinical Cushing's syndrome due to adrenal incidentaloma. Cancer Biomark. 2018; 21 (2): 367–372.
  11. Valentina Morelli, Serena Palmieri. Adrenal incidentaloma: differential diagnosis and management strategies. Minerva Endocrinol. 2019; 44 (1): 4–18.
  12. Morelli V., Palmieri S. Adrenal incidentaloma: differential diagnosis and management strategies. Minerva Endocrinol. 2019; 44 (1); 4–18.
  13. Mark Sherlock, Andrew Scarsbrook, Afroze Abbas. Adrenal Incidentaloma. Endocrine Reviews. 2020; 41 (6): 775–820.
  14. Dylan S. Jason, Sarah C. Oltmann. Evaluation of an Adrenal Incidentaloma. Surg Clin North Am. 2019; 99 (4): 721–729.
  15. Unger N. Adrenal incidentaloma: Diagnostic and therapeutic concept from an endocrinological perspective. Chirurg. 2019; 90 (1): 3–8.
  16. Cyrańska-Chyrek E., Grzymisławska M., Ruchała M.. Diagnostic pitfalls of adrenal incidentaloma. Endokrynol Pol. 2017; 68 (3): 360–377.
  17. Bokhyan V.Yu., Pavlovskaya A.I., Gubina G.I., Stilidi I.S. Klinicheskaya otsenka gistologicheskikh sistem diagnostiki adrenokortikal'nykh opukholey. Arkhiv patologii. 2015; 77 (3): 17–22.
  18. Korb T.A., Chernina V.Yu., Blokhin I.A. et al. Vizualizatsiya nadpochechnikov: v norme i pri patologii (obzor literatury). Problemy endokrinologii 2021; 67 (3): 26–36 (in Russian).

Copyright (c) 2022 Eco-Vector



СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 70264 от 13.07.2017 г
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 75489 от 05.04.2019 г
.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies