Анализ связи концентрации метаболитов витамина D в плазме крови и рака поджелудочной железы. Опыт одного центра

Полный текст

Введение

По данным Международного фонда изучения рака, злокачественные новообразования поджелудочной железы (ЗНО ПЖ) занимают лидирующие позиции среди всех онкозаболеваний желудочно-кишечного тракта по частоте поздней выявляемости и смертности. Более чем у 75 % пациентов на момент первичной диагностики заболевание представлено неоперабельной стадией. В 80 % случаев опухоль локализуется в головке поджелудочной железы. [1]. Витамин D известен как важное составляющее рациона человека и является предшественником метаболитов: эргокальциферола (витамин D₂) и холекальциферола (витамин D₃), которые регулируют широкий спектр физиологических процессов. Оба метаболита переносятся при помощи транспортных белков плазмы крови в печень, где под действием фермента 25-гид­ро­ксилазы они превращаются в активную форму – 25(OH)D. Биологически активная форма витамина D, холекальциферол или витамин D₃ 1,25(OH), синтезируется в почках. В отличие от других витаминов, витамин D не является собственно витамином в классическом смысле этого термина. Во-пер­вых, он биологически не активен; во-вторых, не является кофактором ни одного из известных энзимов; в-третьих, может самостоятельно синтезироваться в организме человека, причем синтез его происходит из холестерола подобно всем стероидным гормонам. За счет двухэтапного метаболизма в организме он превращается в активную форму, при этом биологическое действие молекулы проявляется вдали от места своего непосредственного синтеза. Он оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами витамина D, располагающимися на мембране ядер в клетках-мишенях.  

В этом отношении активный метаболит витамина D ведет себя как настоящий гормон, в связи с чем и получил название D-гормона – термин, который признают не все ученые. В соответствии с рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов в качестве показателя обеспеченности витамином D обычно используют уровень циркулирующей формы витамина D в сыворотке крови. Уровень 25(ОН)D < 20 нг/мл (50 нмоль/л) соответствует дефициту витамина, значения 21–29 нг/мл (50–75 нмоль/л) свидетельствуют о недостаточной обеспеченности организма этим витамином. При адекватной обеспеченности организма концентрация находится в диапазоне 30–100 нг/мл (75–250 нмоль/л), при выраженном дефиците концентрация снижается до уровня < 10 нмоль/мл [2]. Помимо роли данного вещества в метаболизме костной, нервной, соединительной ткани, исследования последних десятилетий показали, что активность витамина D может играть роль в патогенезе онкозаболеваний [3]. Первое наблюдение связи между дефицитом инсоляции и риском возникновения онкологических заболеваний у населения северных районов в США была опубликована F. Apperly в 1941 г. [4]. В последующем B. Tran et al. на основании ретроспективного анализа 711 пациентов, страдающих раком поджелудочной железы, установил, что дефицит инсоляции приводит к развитию данного заболевания в 30–40 % случаев [5]. В исследовании E. Giovannucci et al., включавшем в себя данные медицинской документации 4286 пациентов с установленным диагнозом неоплазии желудочно-кишечного тракта, в том числе ЗНО ПЖ, авторы констатировали, что снижение концентрации витамина D в плазме крови больных менее 25 нг/мл диагностировано в 17 % случаев неоплазий [6]. C. May et al., на основании данных медицинской документации 178 пациентов установили, что у 87 (49 %) пациентов с установленным диагнозом ЗНО ПЖ вне зависимости от локализации и стадии опухолевого процесса наблюдался дефицит витамина D, а у 44 (25 %) – недостаточность [7]. Анализ литературных данных о связи недостаточности и дефицита витамина D в плазме крови и развития ЗНО ПЖ стал теоретической основой для попытки использования показателей концентрации данного витамина и его метаболитов в плазме крови в раннем выявлении этой патологии у лиц пожилого и старческого возраста, входящих в группы риска развития [8–10].

Цели исследования – проанализировать уровни дегидрохолекальциферола у пациентов с различными формами злокачественных новообразований поджелудочной железы и хроническим панкреатитом.

Материалы и методы исследования исследования

В когортное исследование включены данные 160 пациентов, прошедших обследование и лечение в ФГБУ РНЦРХТ им акад. А.М. Гранова в период с 2018 по 2022 г. В основную группу исследования включено 89 пациентов с морфологически подтвержденным диагнозом ЗНО ПЖ. Учитывая морфофункциональные особенности органа, пациенты основной группы были разделены на следующие подгруппы: с расположением опухоли в головке поджелудочной железы (n = 52), с локализацией патологического процесса в теле и хвосте поджелудочной железы (n = 37). В контрольную группу взяты данные 71 пациента с установленным диагнозом хронического панкреатита. В основную группу исследования включены пациенты с неметастатической формой заболевания. Каждому пациенту групп исследования после ночного голодания трижды с перерывом в 7 дней выполняли анализ крови на концентрацию витамина 25(OH)D. Лабораторную диагностику концентрации витамина D и его метаболитов проводили при помощи масс-спектро­метрии на базе жидкостной хроматографии. С целью оценки распространенности опухоли в подгруппе больных с локализацией узла в головке поджелудочной железы проводили оценку размера патологического очага на основании данных инструментальных исследований (МСКТ). Для интерпретации результатов уровня витамина D плазмы крови использовали критерии Российской ассоциации эндокринологов и ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ. Статистическую обработку результатов проводили при помощи дисперсионного анализа, критерия Краскела – Уоллиса для независимых выборок и таблицы сопряженности. Для определения достоверности связи уровня витамина D в крови пациентов и возникновения ЗНО ПЖ использован точный критерий Фишера.

Результаты и их обсуждение

В группах исследования возраст больных варьировался от 51 до 79. Средний возраст составил 64,3 ± 3,1 г. (р = 0,75). В основной группе были 51 (57 %) мужчина, 38 (43 %) женщин. В группе контроля – 49 (69 %) мужчин, 22 (31 %) женщины. Размер опухолевого узла при локализации патологического процесса в головке поджелудочной железы по данным МСКТ варьировался от 2,1 до 6,3 см, в среднем 4,2 ± 0,7 см. В подгруппе больных с опухолевым поражением головки поджелудочной железы декомпрессия желчных протоков в связи с механической желтухой была выполнена 43 (82,6 %) пациентам. При сравнительной оценке показателей концентрации 25(ОН)D у 36 (69,2 %) человек основной группы установлены различные степени снижения концентрации витамина D в плазме крови. Выраженный дефицит витамина D в группе пациентов с установленным диагнозом ЗНО головки поджелудочной железы диагностирован у 8 (15,1 %) больных, дефицит витамина D – у 11 (21,5 %), недостаточность – у 5 (9,6 %), нормальные значения витамина D – у 28 (53,8 %). Из 37 пациентов с установленным диагнозом ЗНО тела/хвоста поджелудочной железы: у 25 (67,5 %) определены нормальные значения уровня витамина D в плазме крови, у 2 (5,4 %) – диагностирован выраженный дефицит витамина D, дефицит и недостаточность – у 7 (18,9 %) и 3 (8,2 %) человек соответственно. В контрольной группе пациентов с установленным диагнозом хронического панкреатита выраженный дефицит витамина D установлен у 3 (4,4 %), дефицит – у 4 (5,6 %), а недостаточность – у  7 (9,8 %), нормальные уровни витамина D в  плазме крови установлены у 57 (80,2 %) пациентов (рисунок).

 

Рис. Распределение пациентов групп исследования в соответствии с уровнем витамина D в плазме крови

 

Уровень значимости соответствует значению p = 0,003, следовательно, есть различия распределений рангового признака «концентрация витамина D», таким образом, не все распределения данного показателя в группах пациентов, страдающих хроническим панкреатитом, ЗНО головки и ЗНО тела/хвоста поджелудочной железы, одинаковы. Точный критерий Фишера для определения связи между сниженной концентрацией витамина D в плазме крови пациентов и ЗНО ПЖ равен 0,006. Таким образом, выявленная связь между недостаточностью и дефицитом витамина D и раком головки поджелудочной железы достоверна.

Снижение концентрации витамина D лежит в основе многих патологических процессов в организме человека. Физиологические эффекты витамина D в организме человека во многом сопряжены с эпигеномным механизмом действия его метаболитов, что позволило ряду исследователей отнести данный витамин к гормонам. В соответствии с этим, по мнению ряда исследователей и клиницистов, патологические состояния, связанные со снижением концентрации и активности витамина D и его метаболитов могут иметь негативные последствия для организма человека. По данным отечественных и иностранных авторов, к патологическим состояниям, ассоциированным с дефицитом витамина D, относятся не только патология костной, нервной, сердечно-сосу­дистой и иммунной системы, но и отдельные формы рака, в том числе ЗНО ПЖ [2; 3; 11]. По данным литературы, наиболее очевидна связь концентрации витамина D и канцерогенеза рака поджелудочной железы в когортах пациентов пожилого и старческого возраста. По данным крупного исследования M. Waterhouse et al., включавшем 8527 пациентов, страдающих ЗНО ПЖ и дефицитом витамина D, возраст больных в группах исследования находился в диапазоне от 60 до 79 лет, что соответствует категории пожилого и старческого возраста по классификации ВОЗ [12]. В нашем исследовании возраст пациентов варьировался от 51 до 79, а средний возраст составил 64,3 ± 3,1 г. (р = 0,75), что вполне соответствует данным вышеуказанных авторов. Одним из факторов, способствующих широкому распространению соматической патологии, обусловленной дефицитом витамина D, является дефицит данного витамина в общей популяции населения северных регионов России [13; 14]. По данным крупного мониторингового исследования, проведенного в 2021 г., у проживающих в регионах, расположенных в широтах от 45° до 70°, недостаточность и дефицит витамина D зарегистрированы у 55,96 и 84,01 % испытуемых соответственно [15]. В нашем исследовании недостаточность и дефицит витамина D во всех группах исследования выявлены у 50 (31,2 %) человек, что в общем соответствует вышеуказанным литературным данным. Эпидемиологические исследования показали корреляцию между концентрацией витамина D в крови и риском развития рака поджелудочной железы. В исследовании B. Wolpin на основании анализа данных 1167 пациентов, проходивших лечение в медицинских учреждениях США, авторы установили факт, что при уровне витамина D в крови более 60 нг/мл риск развития ЗНО ПЖ значительно снижался во всех группах исследования [16]. Стоит отметить, что дефицит витамина D в общей популяции характерен и для пациентов с другими ЗНО [17–18]. 

В нашем исследовании выраженный дефицит витамина D достоверно чаще диагностировали в группе пациентов с локализацией опухоли в головке железы – у 8 (15,1 %) человек, в группе больных с локализацией опухоли в теле/хвосте поджелудочной железы – у 2 (5,4 %), и ни у одного больного в группе пациентов, страдающих хроническим панкреатитом (точный критерий Фишера 0,006). Полученные результаты, по нашему мнению, можно объяснить синдромом мальабсорбции и бременем ЗНО ПЖ у пациентов основной группы. 

По данным Ng Kimmie et al. наличие ЗНО достоверно коррелирует со снижением концентрации витамина D в крови, что обусловлено общим влиянием опухоли на биохимические процессы организма [19]. В 1991 г. в своей работе S. Klapdor et al. отметили тенденцию к снижению концентрации витамина D в плазме крови у пациентов с ЗНО поджелудочной железы и хроническим панкреатитом. Однако в данном исследовании авторы проводили контроль лабораторных показателей у пациентов в группе ЗНО ПЖ после проведенного оперативного лечения, что, по мнению исследователей, влияло на конечные результаты [20]. При формировании основной группы исследования обязательным критерием включения было отсутствие в анамнезе хирургического вмешательства на поджелудочной железе до анализа концентрации витамина D. Данный критерий был установлен на основании работы T. Armstong et al., которые установили, что после хирургических вмешательства на поджелудочной железе (панкреатодуоденальная резекция, панкреатэктомия, дистальная резекция) возникает экзокринная дисфункция органа, которая приводит к мальабсорбции, что сопровождается снижением концентрации витамина D ниже 16 нг/мл [21]. Таким образом, в нашем исследовании пациентам основной группы контроль концентрации витами­на D в обеих группах проводили до оперативного лечения. При расположении опухолевого узла в головке поджелудочной железы происходит блок панкреатического протока, и секрет железы не поступает в просвет двенадцатиперстной кишки, что приводит к нарушению биохимических процессов ранней стадии пищеварения, мальабсорбции и, как следствие, нарушению всасывания нутриентов, в частности витамина D. При хроническом панкреатите происходит фиброзирование стромы железы, что приводит к уменьшению выработки секрета органа, но транзит его в просвет двенадцатиперстной кишки не изменен, ввиду этого процессы всасывания нутриентов в ЖКТ замедлены, но не нарушены [22]. По данным нашего исследования, размер опухолевого узла при поражении головки органа варьировался от 2,1 до 6,3 см. Корреляционный анализ наших данных показал, что дефицит витамина D наблюдался в одинаковой степени как при «малых» (до 2,5 см), так при «больших» (более 2,5 см) размерах опухолевого узла. Протоковая аденокарцинома при расположении в головке железы, даже на ранних стадиях болезни и при небольших размерах патологического узла, вызывает обтурацию протока, нарушая пассаж сока, что неизбежно приводит к мальабсорбции нутриентов, в частности витамина D, сопровождающейся дефицитом его в плазме крови больных, в отличие от другой патологии железы, например, хронического панкреатита. Таким образом, контроль концентрации витамина D в плазме крови может потенциально выступать в качестве одного из маркеров опухолевого поражения головки поджелудочной железы на этапе до проявления клинически значимых симптомов болезни, таких как механическая желтуха. Безусловный интерес вызывает анализ данных о связи концентрации витамина D с прогнозом течения ЗНО различных локализаций, в том числе ЗНО желудочно-ки­шечного тракта. Хотя нормальные значения концентрации витамина D ассоциированы с лучшим прогнозом у больных раком толстой кишки и меньшей частотой рецидивов заболевания и смертности у больных меланомой, прогностическое значение концентрации уровня витамина D не было статистически значимым [23; 24]. В работе C. May et al., исследователи не обнаружили достоверно значимой связи между дефицитом витамина D и прогнозом течения ЗНО ПЖ. Однако многофакторный анализ, проведенный исследователями, показал зависимость уровня витамина D в плазме крови пациентов с установленным диагнозом ЗНО ПЖ и прогнозом болезни. По мнению авторов, на результат исследования повлиял ретроспективный характер работы и небольшая выборка пациентов (178 человек), что диктует необходимость проведения дальнейших исследований [24]. В нашем исследовании оценка прогностического потенциала концентрации витамина D в плазме крови не проводилась, что в некоторой мере ограничивает клиническое применение результатов данного исследования, но в то же время дает предпосылки для продолжения поисков в этом направлении. 

Выводы

1. Учитывая полученные нами данные о достоверной связи дефицита и недостаточности витамина D и раком головки поджелудочной железы, а также данные литературы, можно сделать предположение о перспективе использования данного показателя в качестве одного из маркеров раннего выявления ЗНО ПЖ у пациентов групп риска.
2. Имеется значительный научный потенциал использования контроля концентрации витамина D для диагностики ЗНО ПЖ на доклинической стадии развития болезни. Значимость данного показателя в раннем выявлении ЗНО ПЖ может повышаться при наличии сопутствующих факторов, таких как возраст, впервые выявленный сахарный диабет 2-го типа, рост онкомаркера СА 19-9.
3. Дальнейшее изучение данной связи может создать теоретическую базу разработки специализированных программ, что позволит выявлять заболевание на ранних стадиях и улучшит результаты проводимого лечения.

Об авторах

Владислав Евгеньевич Моисеенко

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий
имени академика А.М. Гранова; Первый Санкт-Петербургский медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: tmpr@inbox.ru

кандидат медицинских наук, врач-хирург, онколог отделения хирургии № 2, доцент кафедры радиологии и хирургических технологий факультета последипломного образования

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Сергей Александрович Попов

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова

Email: kizeta@bk.ru

кандидат медицинских наук, врач-хирург, онколог, заведующий отделением хирургии № 2

Россия, Санкт-Петербург

Александр Васильевич Павловский

Первый Санкт-Петербургский медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: prof.pavlovskiy@mail.ru

доктор медицинских наук, врач-хирург, онколог отделения хирургии № 2

Россия, Санкт-Петербург

Евгения Сергеевна Удовиченко

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий
имени академика А.М. Гранова

Автор, ответственный за переписку.
Email: prosko111girl@gmail.com

клинический ординатор отделения хирургии № 2

Россия, Санкт-Петербург

Дмитрий Анатольевич Гранов

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий
имени академика А.М. Гранова; Первый Санкт-Петербургский медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: dmitriigranov@gmail.com

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, научный руководитель, заведующий кафедрой радиологии и хирургических технологий факультета последипломного образования

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы