ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ТАБЛЕТОК И КАПСУЛ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА «ФЛУОКСЕТИН»

Полный текст

Введение Фармацевтические факторы определяют качество, биодоступность, терапевтическую эффективность и безопасность лекарств. Одним из них является производственный процесс при получении лекарственных форм, который имеет особую важность и значимость при разработке новых лекарственных препаратов и совершенствовании составов и технологии. Изучение фармацевтических факторов имеет практическое значение и ос-тается перспективным [4, 8]. Качество таблеток и капсул существенно зависит от целого ряда технологических факторов - фракционного состава, форм частиц прессуемого материала, остаточной влажности и давления прессования, которые оказывают существенное влияние на технологические показатели гранулятов и показатели качества таблеток и капсул. При «переносе» технологии лекарственных препаратов из лабораторных условий в производственные немаловажное значение приобретают способы и режимы гранулирования на соответствующем оборудовании. «Флуоксетин» является высокоэффективным антидепрессантом нового поколения, он прост и удобен в применении, не вызывает синдрома отмены, не приводит к формированию психофизической зависимости, безопасен при передозировке, не нарушает качество жизни пациентов [7]. Маркетинговыми исследованиями по объему продаж и жизненному циклу показана его перспективность [10]. Ранее нами с помощью математического метода планирования эксперимента латинского квадрата 4×4, статистического анализа полученных результатов по критерию Фишера, критерию Дункана и функции желательности выявлена закономерность влияния вспомогательных веществ на технологические свойства, показатели качества, динамику растворения таблеток и капсул, установлены ряды предпочтительности вспомогательных веществ и выбран оптимальный состав лекарственного препарата «Флуоксетин» [9]. Для разработки рациональной технологии возникла необходимость изучения влияния фракционного состава, относительной влажности и давления прессования на показатели качества таблеток и капсул, а также внедрение их в производство. Материалы и методы исследования Технологические свойства материалов определяли по общепринятым методикам [1, 2, 5]; влажность - методом высушивания на анализаторе влажности HR-73 (фирмы «Меттлер Толедо») при температуре 100 °С. Фракционный (гранулометрический) состав устанавливали ситовым анализом с помощью стандартного набора сит. Сыпучесть смеси и угол естественного откоса (угол между образующимся конусом из сыпучего материала и горизонтальной плоскостью) определяли с помощью виброворонки серийного прибора ВП-12А с диаметром выпускаемого отверстия 12 мм. Насыпную массу (объемную плотность) определяли на устройстве для вибрационного уплотнения порошков. Качество таблеток по показателям: распадаемость, прочность на сжатие и прочность на истирание - проводили на приборах фирмы «Erweka» (Германия). Однородность смешивания находили с помощью методик определения однородности дозирования; расчет механической прочности таблеток на истирание и сжатие, а также распадаемости таблеток и капсул проводили по методикам, указанным в Государственной фармакопее XI издания (ГФ XI) [3]. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью компьютерной программы Microsoft Excel. Результаты и их обсуждение Отработку получения гранулята выбранного состава в лабораторных условиях проводили двумя способами: влажного гранулирования и «псевдоожиженным» способом с использованием лабораторной сушилки - гранулятора «Аврофарм» (СГ «Аврофарм») в «кипящем» слое при разных режимах, с последующим протиранием через сито с размером ячеек 1,0 мм. У полученных гранулятов определяли такие технологические свойства, как фракционный состав, относительная влажность, сыпучесть, насыпная плотность, однородность смешивания, механическая прочность таблеток на истирание и сжатие, распадаемость таблеток и капсул. Данные представлены в табл. 1. Таблица 1 Влияние фракционного состава на технологические показатели гранулята и показатели качества таблеток и капсул Показатель Фракционный состав, размер частиц, мм - содержаниие, % 1,0-1,45 0,7-8,20 0,5-15,02 0,315-32,35 0,2-24,08 0,16-10,30 Пыль - 8,60 1,0-1,08 0,7-8,26 0,5-15,70 0,315-14,4 0,2-15,18 0,16-4,82 Пыль - 40,56 1,0-0,80 0,7-1,42 0,5-18,55 0,315-23,20 0,2-20,90 0,16-17,13 Пыль - 18,0 1,0-1,11 0,7-5,60 0,5-16,65 0,315-27,7 0,2-34,00 0,16-12,34 Пыль - 2,60 1,0-9,6 0,7-12,3 0,5-28,4 0,315-22,7 0,2-8,0 0,16-7,0 Пыль - 12,0 Влажность гранулята, % 0,60 ± 0,93 0,3 ± 0,53 0,98 ± 0,13 1,33 ± 0,43 1,11 ± 0,23 Насыпная плотность, г/см3: - с уплотнением - без уплотнения 0,665 ± 0,02 0,505 ± 0,03 0,565 ± 0,04 0,495 ± 0,05 0,606 ± 0,03 0,500 ± 0,05 0,623 ± 0,04 0,509 ± 0,02 0,645 ± 0,01 0,550 ± 0,01 Сыпучесть, г/с: - с вибрацией - без вибрации 6,20 ± 0,29 6,98 ± 0,19 3,5 ± 0,31 0,42 ± 0,49 2,90 ± 0,24 0,64 ± 0,32 6,50 ± 0,12 7,20 ± 0,18 6,06 ± 0,18 7,43 ± 0,15 Прочность, - на истирание, % - на сжатие, Н 99,2 ± 0,23 76,00 ± 5,28 97,80 ± 0,75 53,00 ± 5,12 99,98 ± 0,02 44,6 ± 7,23 99,60 ± 0,12 75,00 ± 4,65 99,68 ± 0,23 71,23 ± 6,12 Распадаемость таблеток, с 180 ± 25,00 215 ± 5,00 111 ± 21,00 224 ± 41,00 210 ± 35,00 Распадаемость капсул, с 165±15,00 230±6,00 102±11,00 213±31,00 242±9,00 Однородность дозирования в таблетках, % - 4,76 + 3,17 - 7,98 +11,4 -9,12 +10,28 - 4,33 + 2,78 -5,12 +3,23 Однородность дозирования в капсулах, % - 3,54 + 4,28 - 9,09 +10,24 -7,18 +12,55 - 3,98 + 1,24 -3,64 +4,21 Анализ полученных данных показал, что от режима гранулирования зависит состояние фракционного состава, который влияет на технологические показатели гранулята и показатели качества таблеток и капсул. Установлено, что с увеличением пылевидной фракции частиц (0,16 мм и менее) во фракционном составе более 20 % ухудшается сыпучесть и механическая прочность на сжатие. На основании проведенных исследований подобраны оптимальный режим гранулирования на СГ «Аврофарм»: температура сушки - 60 °С, положение открытия заслонки - от 60-65 до 40-50 %, количество связующего - 280-340 г, продолжительность гранулирования - 20-22 мин, давление воздуха - 1,0-1,5 атм. Анализ данных по технологическим показателям позволил сделать заключение о том, что для апробации технологии таблеток и капсул в производственных условиях можно рекомендовать оба способа получения гранулята. Относительная влажность порошков и давление прессования являются важными технологическими факторами для таблетирования и капсулирования, оптимизация которых позволяет увеличить производительность оборудования, повысить качество готовой продукции и снизить ее стоимость. В связи с этим нами изучено влияние относительной влажности на технологические показатели качества гранулятов, таблеток, капсул и давления прессования на показатели качества таблеток «Флуоксетина». Нами были приготовлены модельные смеси выбранного состава, полученные с помощью СГ «Аврофарм» псевдоожиженным способом с различной относительной влажностью, и напрессованы таблетки при разном давлении. Полученные результаты представлены на рисунке и в табл. 2. Анализ экспериментальных данных показал, что с увеличением остаточной влажности в грануляте до 3,00 % механическая прочность таблеток на сжатие остается высокой и имеет тенденцию к увеличению. Однако гранулят с остаточной влажностью 2,15 % и более теряет свойство сыпучести. Установлено, что остаточная влажность гранулята смеси для таблетирования и капсулирования должна быть не более 1,5 %. Полученные результаты свидетельствуют, что повышение давления прессования на лабораторном гидравлическом прессе от 30 до 120 МПа увеличивает время распадаемости и прочность на сжатие таблеток, не оказывая влияния на их механическую прочность на истирание. При этом по показателю «Распадаемость» таблетки укладываются в допустимые пределы ГФ ХI. Установлено, что оптимальное давление прессования в пределах от 60 до 120 МПа. В соответствии с ОСТ 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры» [6] для прессования таблеток «Флуоксетина» с дозировкой 10 мг на роторной таблеточной машине был выбран плоскоцилиндрический пресс-инструмент диаметром 7 мм при массе одной таблетки 0,100 (+ 10 %) и высоте таблеток 2,4 (+ 0,4). Для прессования таблеток «Флуоксетина» с дозировкой 20 мг на роторной таблеточной машине был выбран плоскоцилиндрический пресс-инструмент диаметром 9 мм при массе одной таблетки 0,200 (± 7,5 %) и ее высоте 3,6 (± 0,4). Подбор размера твердых желатиновых капсул с целью наполнения их смесью для капсулирования выбранной прописи осуществляли исходя из средней вместимости капсул по таблице ГФ ХI, вып. 2 общей фармакопейной статьи «Капсулы» [3], используя массу капсулируемой смеси 0,1 г (для дозировки 10 мг) и 0,2 г (для дозировки 20 мг), а также показатель насыпной плотности смеси для капсулирования с уплотнением (0,615 + 0,008 г/см3) [9]. Таблица 2 Технологические характеристики таблеток «Флуоксетина» модельных смесей при различном давлении прессования Удельное давление прессования, МПа Механическая прочность Распадаемость, с на сжатие, Н на истирание, % 30 42,67 ± 3,85 99,70 ± 0,08 110,00 ± 11,65 60 69,33 ± 4,91 99,86 ± 0,09 165,00 ± 19,30 90 90,05 ± 4,45 99,80 ± 0,03 205,00 ± 12,09 120 112,23 ± 5,63 99,82 ± 0,05 335,00 ± 27,00 7.tif Рис. Влияние относительной влажности: а - на механическую прочность таблеток; б - на сжатие; в - на сыпучесть на насыпную плотность Среднюю вместимость капсулы V, мл, рассчитывали по формуле , где m - масса капсулируемой смеси; p - объемная плотность капсулируемой смеси, г/см3. Результаты по подбору номера твердых желатиновых капсул для капсулирования выбранного состава представлены в табл. 3. Таблица 3 Выбор номера твердых желатиновых капсул № капсулы п/п Средняя вместимость капсулы, мл Объем выбранного состава Свободный объем капсулы, % мл % 000 1,37 - - - 00 0,95 - - - 0 0,68 - - - 1 0,5 - - - 2 0,37 0,325 87,84 12,16 3 0,3 - - - 4 0,21 0,163 77,62 22,38 5 0,13 - - - Примечание: «-» - показатель не определялся. На основании анализа полученных данных установлено, что наиболее оптимальным размером для наполнения капсул смесью для капсулирования «Флуоксетина» являются твердые желатиновые капсулы № 2 белого цвета с крышечками зелёного цвета (для дозировки 20 мг) и № 4 белого цвета с крышечками белого цвета (для дозировки 10 мг). Разработанные в лаборатории состав и технология капсул «Флуоксетина» были апробированы с положительным результатом в производственных условиях. Выводы Выбраны способ и режим гранулирования «Флуоксетина», изучено влияние фракционного состава, относительной влажности и давления прессования на показатели качества таблеток и капсул «Флуоксетина». Установлено, что фракционный состав гранулята должен содержать пылевидной фракции (0,16 мм и менее) не более 20 %, остаточная влажность гранулята смеси для таблетирования и капсулирования должна быть не более 1,5 % и давление прессования таблеток - в пределах от 60 до 120 МПа. Технология таблеток и капсул с положительным результатом апробирована в производственных условиях.

Об авторах

Ирина Николаевна Юрьева

Закрытое акционерное общество «Медисорб», Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера

Email: irina_in@bk.ru
зам. начальника отдела по работе с регуляторными органами, соискатель кафедры фармакологии

Список литературы

Дополнительные файлы