Роль лептина в патогенезе стеатоза печени, стеатогепатита и дисфункции эндотелия при ожирении: обзор литературы
- Авторы: Мифтахова А.М.1, Пестренин Л.Д.1, Гуляева И.Л.1
-
Учреждения:
- Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера
- Выпуск: Том 37, № 3 (2020)
- Страницы: 58-65
- Раздел: Обзор литературы
- Статья получена: 16.09.2020
- Статья одобрена: 16.09.2020
- Статья опубликована: 16.09.2020
- URL: https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/44251
- DOI: https://doi.org/10.17816/pmj37358-65
- ID: 44251
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Согласно последним данным ВОЗ, в мире насчитывается 2 млрд взрослых и 381 млн детей и подростков в возрасте от 0 до 19 лет, страдающих избыточным весом или ожирением. Это обусловлено наличием множества факторов, влияющих на возникновение и развитие этого заболевания. Одним из важных звеньев патогенеза ожирения является гиперлептинемия в сочетании с лептинорезистентностью.
Предпринята попытка обобщить сведения о роли лептина в патогенезе таких осложнений ожирения, как стеатоз печени, стеатогепатит и эндотелиальная дисфункция. Проведены параллели между инсулинорезистентностью и лептинорезистентностю. Проанализирована взаимосвязь лептина и инсулина, а также представлены данные о влиянии этих гормонов на углеводный и жировой обмены.
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается почти 2 млрд взрослых, 41 млн детей до 5 лет и 340 млн детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет, страдающих избыточным весом или ожирением [1]. В России заболеваемость ожирением на 100 тыс. детского населения в возрасте от 15 до 17 лет с 2005 по 2018 г. выросла в 2,6 раза (с 289,2 до 762,9) [2]. Рост численности пациентов с патологией жирового обмена связан с эволюционным процессом, который привел к изменению причин и последствий ожирения. Этиология и патогенез ожирения человека включают множество факторов. На сегодня в медицине ведущими факторами считаются наследственность, неблагоприятное воздействие внешней среды и социально-биологическая проблема алиментарного гедонизма [3] в сочетании с гиподинамией в современном обществе. Данные факторы негативно влияют на основные звенья жирового и энергетического обменов. Одним из важных звеньев является метаболизм лептина, который оказывает протективный эффект при риске ожирения и в зависимости от условий и уровня может как замедлить, так и ускорить возникновение осложнений у пациентов с ожирением. Есть гипотеза, что гиперлептинемия в сочетании с резистентностью к лептину приводит к нарушению целостности эндотелия сосудов и запускает гепатофиброз [4, 5]. К серьезным осложнениям ожирения относятся заболевания сердечно-сосудистой системы. Пациенты, у которых дебют ожирения произошел в детстве, к 50–55 годам в 100 % случаев имеют стеатоз печени и нарушение обмена веществ, что приводит к патологии сердечно-сосудистой системы и повышению смертности в предпенсионном возрасте [6]. Одними из важных и весьма перспективных областей применения результатов изучения влияния лептина и лептинорезистентности являются кардиология, гепатология и эндокринология.
ЧТО ТАКОЕ ЛЕПТИН?
Более четверти века назад Дуглас Колман и Джеффри Фридман открыли гормон, влияющий на аппетит, и дали ему название лептин. Лептин – это белковый адипокин, продуцируемый у здоровых людей в основном подкожно-жировой клетчаткой. Лептин кодируется двумя генами, конкретно за лептин ответственен ген ожирения (ob ген) [7], а рецепторный аппарат лептина в органах-мишенях кодируется геном диабета (db ген) [8]. В здоровом организме основная роль лептина – регулирование энергетического и жирового обменов. Оптимальный баланс поддерживается за счет влияния лептина на пищевое поведение и жировое депо. Лептин влияет на аппетит, воздействуя на аркуатное, вентромедиальное и латеральные ядра гипоталамуса. Гормон лептин снижает пищевое влечение и увеличивает теплопродукцию за счет липолиза [9]. Активное воздействие лептина начинается с взаимодействия с рецепторами к данному адипокину. Рецепторы к лептину бывают свободные, это растворимые рецепторы лептина, а также бывают связанные с мембранами. Рецепторы к лептину находятся в нейронах гипоталамуса, в адипоцитах жировой ткани, в клетках поджелудочной железы и надпочечниках. Воздействуя на основные рецепторы в структурах гипоталамуса, лептин снижает аппетит, ускоряет энергообмен, повышает теплопродукцию, запускает пубертат и поддерживает фертильность. В жировой ткани лептин активирует секрецию адипонектина и, воздействуя на рецепторы, локализованные в поджелудочной железе, лептин ингибирует синтез инсулина [4, 10]. Современной науке на сегодня неизвестно об эффектах прямого воздействия лептина через лептиновые рецепторы адреналовых желез. Есть данные, что под действием лептина гипоталамус стимулирует выброс релизинг-гормонов и активирует выброс гипофизом аденокортикотропного гормона, который стимулирует пучковую зону коры надпочечников синтезировать глюкокортикоиды [11]. Объем продукции и секреции лептина напрямую зависит от количества и размеров адипоцитов [4, 10]. Секреция лептина происходит в соответствии с циркадным биоритмом в течение суток, максимальный выброс происходит с 00:00 до 04:00 ночи, минимальный уровень в первую половину дня с 08:00 до полудня. Есть научные публикации, где биологическую роль суточной секреции лептина связывают с ритмом секреции мелатонина. У здоровых людей суточная хронобиология мелатонина характеризуется максимальной секрецией с 2 ч ночи до 6 ч утра: и в это время у человека самая низкая температура тела, и снижается эффект действия лептина. При нарушении режима сна и бодрствования и увеличения светового дня происходит дисфункция циркадного ритма мелатонина, что приводит к тепловому дисбалансу и в последующем к нарушению секреции лептина [11].
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЛЕПТИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
При избытке висцерального жира, что характерно для абдоминального ожирения, вырабатывается много лептина. У детей и подростков количество адипоцитов увеличивается за счет дифференцировки, а у взрослых число адипоцитов не меняется, однако происходит компенсаторное увеличение объема адипоцитов из-за гиперпродукции лептина [10, 12]. Несмотря на гиперлептинемию, при ожирении лептин не оказывает анорексигенного эффекта из-за лептинорезистентности [9, 10]. На сегодня этиология лептинорезистентности до конца не ясна. Однако есть доказанные три механизма формирования лептинорезистентности на разных уровнях рецепторного ответа. Первичным является нарушение передачи ответа от лептина к лептиновым рецепторам в периферических тканях, возможно из-за недостатка количества рецепторов или нарушения структуры рецепторов к лептину. Следующая причина промежуточная: сбой перемещения лептина между периферическими тканями и центром нейроэндокринной регуляции пищевого поведения, при котором происходит нарушение транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер к ядрам гипоталамуса. Последней доказанной причиной лептинорезистности является нарушение контроля пищевого поведения на центральном уровне, а именно патология меланокортиновых рецепторов 3 и 4 (MCR-3, MCR-4). Меланокортин – это нейромедиатор, передающий сигнал в центр насыщения в гипоталамусе [10, 13].
ОБЩЕЕ В МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА И ЛЕПТИНА
В организме человека углеводы и жиры являются основными энергетическими субстратами. Гормон инсулин – важный доминантный регулятор углеводного обмена. Инсулин через рецепторную связь дает возможность мышечной и жировой ткани использовать глюкозу в качестве энергетического компонента за счет гликолиза. При ожирении часто происходит нарушение рецепторной функции, что приводит к инсулинорезистентности, с данного момента инсулин начинает активно участвовать в жировом обмене, а именно ускоряет липогенез. Наравне с инсулином в энергообмене участвует гормон лептин, который регулирует работу энергетического резерва за счет изменения жирового обмена. Лептин, воздействуя на жировую ткань, ускоряет липолиз. В результате липолиза выделяется большое количество энергии, особенно, при активной физической нагрузке. В отношении жирового обмена инсулин и лептин являются антагонистами [5].
При ожирении формируется дисфункция рецепторной связи лептина и чувствительных к нему рецепторов в тканях, что приводит к лептинорезистентности. Схожий механизм развития резистентности к обоим гормонам, возможно, обусловлен геном диабета. Ген db кодирует рецепторный аппарат лептина и в гомозиготном состоянии вызывает инсулинорезистентность [5, 8]. Общесвязующим между двумя гормон-резистентными состояниями остается ожирение, которое является первоначально пусковым механизмом, а в дальнейшем сохраняется за счет причинно-следственных связей и прочно сложившегося порочного круга патологического процесса. Снижение инсулинорезистентности и лептинорезистентности происходит при регрессе ожирения, а именно при стабильном и плавном снижении веса до оптимальных цифр.
При оценке инсулинорезистентности (по показателям уровней инсулина и глюкозы крови) учитывают числовые диапазоны индексов Caro и HOMA [14]. Значения Caro ниже 0,33 и HOMA выше 2,86 свидетельствуют об инсулинорезистентности [15]. При создании данных числовых показателей учитывались параметры гликемического профиля.
Для оценки лептинорезистентности также используют расчетную величину – свободный лептиновый индекс, который вычисляют как отношение уровня свободного лептина к концентрации растворимых рецепторов к лептину [16]. На сегодня при оценке лептинорезистентности нет конкретно разработанного числового диапазона, сопоставимого, к примеру, с фракциями липидного спектра. В научной литературе есть данные о способностях лептина снижать в крови уровень липопротеидов высокой плотности и приводить к дислипидемии [17].
Взаимодействие инсулина и лептина: инсулин увеличивает секрецию лептина за счет способности стимулировать липогенез. Лептин же, оказывая анорексигенный эффект, снижает выброс инсулина [4]. Также есть сведения, что лептин влияет на метаболизм глюкозы в печени: по одним данным, лептин ускоряет отложения гликогена, по другим – гликогенолиз [4, 14].
ВЛИЯНИЕ ЛЕПТИНА НА ПЕЧЕНЬ
Влияние лептина на функцию печени изучают с начала XXI в., однако до сих пор вопрос о роли лептина в дисфункции гепатоцитов при стеатозе и стеатогепатите открыт, поэтому актуальны исследования, направленные на выявление участия лептина в патологии печени. У людей без избытка жировой ткани лептин, секретируемый в пределах референтных значений, оказывает гепатопротективный эффект за счет антистеатогенного действия. Однако при ожирении, гиперлипидемии и гиперлептинемии лептин провоцирует запуск оксидативного стресса с выработкой активных форм кислорода и повышает фагоцитарную активность. В свою очередь окислительный стресс запускает свободнорадикальное окисление липидов. Свободные радикалы активируют трансформацию звездчатых печеночных клеток и портальных фибробластов в миофибробласты, которые синтезируют коллагеновые соединения, заменяющие паренхиму печеночной ткани, что в конечном итоге приводит к фиброзу печени [5, 18].
РОЛЬ ЛЕПТИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ОЖИРЕНИИ
При висцеральном типе избыточного отложения жировой ткани данный объем жирового резерва становится эндокринно-активной тканью, которая избыточно продуцирует адипонектины, провоспалительные цитокины. Один из главных цитокинов – фактор некроза опухоли, который является медиатором развития инсулинорезистентности, и этот же цитокин повышает синтез лептина [19]. Есть гипотеза, что высокий уровень лептина при патологии липидного и углеводного обменов приводит к повреждению эндотелия сосудов. Постоянный избыток лептина приводит к воспалению и повреждению внутреннего слоя сосудистой стенки за счет стимуляции синтеза фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-6, активной формы кислорода и ускоряет атеросклеротические процессы с кальцификацией [4, 19, 20]. Гиперлептинемия ингибирует выведение холестерина из сосудистой стенки и повышает риск атеросклероза [17].
ВЫВОДЫ
Несмотря на длительный период, прошедший после открытия лептина и лептинорезистентности, изучение новых направлений влияния данного гормона на печень, на развитие атеросклероза, диабета 2-го типа остается актуальным [16]. Есть много отечественных и зарубежных публикаций с результатами исследований влияния лептина на обмен веществ, изучения уровня лептина как маркера эффективности лечения ожирения и прогноза осложнений [4, 5, 7–9, 18]. Несмотря на большое количество исследований, до сих пор остается до конца неясной роль гиперлептинемии и лептинорезистентности в патогенезе осложнений при ожирении. Изучение механизмов протективного и агрессивного действия лептина на эндотелий сосудов и на гепатоциты поможет найти пути предотвращения развития осложнений при ожирении у пациентов с патологией печени, сердечно-сосудистой и эндокринной систем, что поможет снизить уровень смертности и инвалидности от целого ряда заболеваний. Необходимы дальнейшие научные исследования по изучению роли лептина и лептинорезистентности в развитии патологии различных органов и систем.
Об авторах
А. М. Мифтахова
Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера
Автор, ответственный за переписку.
Email: albinamiftahova91@mail.ru
преподаватель по работе с иностранными студентами кафедры патологической физиологии
Россия, ПермьЛ. Д. Пестренин
Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера
Email: albinamiftahova91@mail.ru
аспирант, преподаватель по работе с иностранными студентами кафедры патологической физиологии
Россия, ПермьИ. Л. Гуляева
Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера
Email: albinamiftahova91@mail.ru
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой патологической физиологии
Россия, ПермьСписок литературы
- Ожирение и избыточный вес: Всемирная Организация Здравоохранения 2020, available at: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
- Малков П.В. Баранов Э.Ф., Безбородова Т.С., Бобылев С.Н., Бугакова Н.С., Гохберг Л.М., Григорьев Л.М. Россия в цифрах. Краткий статистический сборник. М. 2019; 74.
- Мальцева С.М., Кубышева О.О. Гедонистический образ жизни в современном обществе потребления. Инновационная экономика: перспективы развития и совершенствования 2018; 8 (34): 237–240.
- Матосян К.А., Оранская А.Н., Мкртумян А.М., Гуревич К.Г. Биохимические маркеры ожирения у лиц 18–25 лет. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2017; 16 (5): 34–39.
- Ливзан М.А., Лаптева И.В., Миллер Т.С. Роль лептина и лептинорезистентности в формировании неалкогольной жировой болезни печени у лиц с ожирением и избыточной массой тела. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2014; 108 (8): 27–32.
- Константинова Е.В., Балаян Н.М., Шостак Н.А. Инфаркт миокарда у молодых: причины и прогноз. Клиницист 2016/2017; 10/11:10–15.
- Бородина C.B., Гаппарова К.М., Зайнудинов З.М., Григорьян О.Н. Генетические предикторы развития ожирения. Ожирение и метаболизм 2016; 13 (2): 7–13.
- Степанова О.И., Каркищенко В.Н., Баранова О.В., Семенов Х.Х. Генетическая модель сахарного диабета 2-го типа на мутантных мышах линии С57BL/KsJYLeprdb/+. Биомедицина 2009; 2: 28.
- Осипова А.А. Роль лептина в регуляции энергетического обмена и функционировании организмов живой природы. Окружающая среда и энерговедение 2019; 2: 57–59, 63–67, 72–81.
- Чумакова Г.А., Отт А.В., Веселовская Н.Г., Гриценко О.В., Шенкова Н.Н. Патогенетические механизмы лептинорезистентности. Российский кардиологический журнал 2015; 4 (120): 107–110.
- Южакова А.Е., Нелаева А.А., Хасанова Ю.В. Развитие нарушений углеводного обмена с позиций хронобиологии. Медицинский совет 2018; 4: 42–47.
- Отт А.В., Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г. Лептинорезистентность как значимый предиктор метаболически тучного фенотипа ожирения. Кардиология. Терапия 2018; 8 (152): 30–35.
- Дедов И.И., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Галиева М.О., Логвинова О.В. Роль нейротрансмиттеров в регуляции энергетического гомеостаза и возможности медикаментозной коррекции его нарушений при ожирении. Ожирение и метаболизм 2016; 13 (1): 9–15.
- Ригер Н.А., Шипелин В.А., Апрятин С.А., Гмошинский И.В. Иммунологические маркеры алиментарно-индуцированной гиперлипидемии у крыс линии Вистар. Вопросы питания 2019; 88 (3): 44–49.
- Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Шархун О.О., Ушакова Т.И., Трубино Е.А. Возможности применения нового метаболического индекса при оценке инсулинорезистентности в клинической практике. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2014; 10 (3): 265–273.
- Отт А.В., Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г. Значение лептинорезистентности в развитии различных метаболических фенотипов ожирения. Российский кардиологический журнал 2016; 4 (132): 15.
- Чубенко Е.А., Беляева О.Д., Беркович О.А., Баранова Е.И. Значение лептина в формировании метаболического синдрома. Проблемы женского здоровья 2010; 1 (5): 49.
- Циммерман Я.С. Фиброз печени: патогенез, методы диагностики, перспективы лечения. Клиническая фармакология и терапия 2017; 26 (1): 54–58.
- Белоусова О.Н., Сиротина С.С., Якунченко Т.И., Жернакова Н.И. Молекулярные и генетические механизмы патогенеза сахарного диабета 2-го типа. Научные ведомости 2015; 16: 12–17.
- Чусова Н.А. Роль эндотелиальной дисфункции при ожирении. Международный студенческий научный вестник 2019; 5: 68–72.