Role of leptin in pathogenesis of hepatic steatosis, steatohepatitis and endothelial dysfunction in obesity: literature review

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается почти 2 млрд взрослых, 41 млн детей до 5 лет и 340 млн детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет, страдающих избыточным весом или ожирением [1]. В России заболеваемость ожирением на 100 тыс. детского населения в возрасте от 15 до 17 лет с 2005 по 2018 г. выросла в 2,6 раза (с 289,2 до 762,9) [2]. Рост численности пациентов с патологией жирового обмена связан с эволюционным процессом, который привел к изменению причин и последствий ожирения. Этиология и патогенез ожирения человека включают множество факторов. На сегодня в медицине ведущими факторами считаются наследственность, неблагоприятное воздействие внешней среды и социально-биологическая проблема алиментарного гедонизма [3] в сочетании с гиподинамией в современном обществе. Данные факторы негативно влияют на основные звенья жирового и энергетического обменов. Одним из важных звеньев является метаболизм лептина, который оказывает протективный эффект при риске ожирения и в зависимости от условий и уровня может как замедлить, так и ускорить возникновение осложнений у пациентов с ожирением. Есть гипотеза, что гиперлептинемия в сочетании с резистентностью к лептину приводит к нарушению целостности эндотелия сосудов и запускает гепатофиброз [4, 5]. К серьезным осложнениям ожирения относятся заболевания сердечно-сосудистой системы. Пациенты, у которых дебют ожирения произошел в детстве, к 50–55 годам в 100 % случаев имеют стеатоз печени и нарушение обмена веществ, что приводит к патологии сердечно-сосудистой системы и повышению смертности в предпенсионном возрасте [6]. Одними из важных и весьма перспективных областей применения результатов изучения влияния лептина и лептинорезистентности являются кардиология, гепатология и эндокринология.

ЧТО ТАКОЕ ЛЕПТИН?

Более четверти века назад Дуглас Колман и Джеффри Фридман открыли гормон, влияющий на аппетит, и дали ему название лептин. Лептин – это белковый адипокин, продуцируемый у здоровых людей в основном подкожно-жировой клетчаткой. Лептин кодируется двумя генами, конкретно за лептин ответственен ген ожирения (ob ген) [7], а рецепторный аппарат лептина в органах-мишенях кодируется геном диабета (db ген) [8]. В здоровом организме основная роль лептина – регулирование энергетического и жирового обменов. Оптимальный баланс поддерживается за счет влияния лептина на пищевое поведение и жировое депо. Лептин влияет на аппетит, воздействуя на аркуатное, вентромедиальное и латеральные ядра гипоталамуса. Гормон лептин снижает пищевое влечение и увеличивает теплопродукцию за счет липолиза [9]. Активное воздействие лептина начинается с взаимодействия с рецепторами к данному адипокину. Рецепторы к лептину бывают свободные, это растворимые рецепторы лептина, а также бывают связанные с мембранами. Рецепторы к лептину находятся в нейронах гипоталамуса, в адипоцитах жировой ткани, в клетках поджелудочной железы и надпочечниках. Воздействуя на основные рецепторы в структурах гипоталамуса, лептин снижает аппетит, ускоряет энергообмен, повышает теплопродукцию, запускает пубертат и поддерживает фертильность. В жировой ткани лептин активирует секрецию адипонектина и, воздействуя на рецепторы, локализованные в поджелудочной железе, лептин ингибирует синтез инсулина [4, 10]. Современной науке на сегодня неизвестно об эффектах прямого воздействия лептина через лептиновые рецепторы адреналовых желез. Есть данные, что под действием лептина гипоталамус стимулирует выброс релизинг-гормонов и активирует выброс гипофизом аденокортикотропного гормона, который стимулирует пучковую зону коры надпочечников синтезировать глюкокортикоиды [11]. Объем продукции и секреции лептина напрямую зависит от количества и размеров адипоцитов [4, 10]. Секреция лептина происходит в соответствии с циркадным биоритмом в течение суток, максимальный выброс происходит с 00:00 до 04:00 ночи, минимальный уровень в первую половину дня с 08:00 до полудня. Есть научные публикации, где биологическую роль суточной секреции лептина связывают с ритмом секреции мелатонина. У здоровых людей суточная хронобиология мелатонина характеризуется максимальной секрецией с 2 ч ночи до 6 ч утра: и в это время у человека самая низкая температура тела, и снижается эффект действия лептина. При нарушении режима сна и бодрствования и увеличения светового дня происходит дисфункция циркадного ритма мелатонина, что приводит к тепловому дисбалансу и в последующем к нарушению секреции лептина [11].

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЛЕПТИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

При избытке висцерального жира, что характерно для абдоминального ожирения, вырабатывается много лептина. У детей и подростков количество адипоцитов увеличивается за счет дифференцировки, а у взрослых число адипоцитов не меняется, однако происходит компенсаторное увеличение объема адипоцитов из-за гиперпродукции лептина [10, 12]. Несмотря на гиперлептинемию, при ожирении лептин не оказывает анорексигенного эффекта из-за лептинорезистентности [9, 10]. На сегодня этиология лептинорезистентности до конца не ясна. Однако есть доказанные три механизма формирования лептинорезистентности на разных уровнях рецепторного ответа. Первичным является нарушение передачи ответа от лептина к лептиновым рецепторам в периферических тканях, возможно из-за недостатка количества рецепторов или нарушения структуры рецепторов к лептину. Следующая причина промежуточная: сбой перемещения лептина между периферическими тканями и центром нейроэндокринной регуляции пищевого поведения, при котором происходит нарушение транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер к ядрам гипоталамуса. Последней доказанной причиной лептинорезистности является нарушение контроля пищевого поведения на центральном уровне, а именно патология меланокортиновых рецепторов 3 и 4 (MCR-3, MCR-4). Меланокортин – это нейромедиатор, передающий сигнал в центр насыщения в гипоталамусе [10, 13].

ОБЩЕЕ В МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА И ЛЕПТИНА

В организме человека углеводы и жиры являются основными энергетическими субстратами. Гормон инсулин – важный доминантный регулятор углеводного обмена. Инсулин через рецепторную связь дает возможность мышечной и жировой ткани использовать глюкозу в качестве энергетического компонента за счет гликолиза. При ожирении часто происходит нарушение рецепторной функции, что приводит к инсулинорезистентности, с данного момента инсулин начинает активно участвовать в жировом обмене, а именно ускоряет липогенез. Наравне с инсулином в энергообмене участвует гормон лептин, который регулирует работу энергетического резерва за счет изменения жирового обмена. Лептин, воздействуя на жировую ткань, ускоряет липолиз. В результате липолиза выделяется большое количество энергии, особенно, при активной физической нагрузке. В отношении жирового обмена инсулин и лептин являются антагонистами [5].

При ожирении формируется дисфункция рецепторной связи лептина и чувствительных к нему рецепторов в тканях, что приводит к лептинорезистентности. Схожий механизм развития резистентности к обоим гормонам, возможно, обусловлен геном диабета. Ген db кодирует рецепторный аппарат лептина и в гомозиготном состоянии вызывает инсулинорезистентность [5, 8]. Общесвязующим между двумя гормон-резистентными состояниями остается ожирение, которое является первоначально пусковым механизмом, а в дальнейшем сохраняется за счет причинно-следственных связей и прочно сложившегося порочного круга патологического процесса. Снижение инсулинорезистентности и лептинорезистентности происходит при регрессе ожирения, а именно при стабильном и плавном снижении веса до оптимальных цифр.

При оценке инсулинорезистентности (по показателям уровней инсулина и глюкозы крови) учитывают числовые диапазоны индексов Caro и HOMA [14]. Значения Caro ниже 0,33 и HOMA выше 2,86 свидетельствуют об инсулинорезистентности [15]. При создании данных числовых показателей учитывались параметры гликемического профиля.

Для оценки лептинорезистентности также используют расчетную величину – свободный лептиновый индекс, который вычисляют как отношение уровня свободного лептина к концентрации растворимых рецепторов к лептину [16]. На сегодня при оценке лептинорезистентности нет конкретно разработанного числового диапазона, сопоставимого, к примеру, с фракциями липидного спектра. В научной литературе есть данные о способностях лептина снижать в крови уровень липопротеидов высокой плотности и приводить к дислипидемии [17].

Взаимодействие инсулина и лептина: инсулин увеличивает секрецию лептина за счет способности стимулировать липогенез. Лептин же, оказывая анорексигенный эффект, снижает выброс инсулина [4]. Также есть сведения, что лептин влияет на метаболизм глюкозы в печени: по одним данным, лептин ускоряет отложения гликогена, по другим – гликогенолиз [4, 14].

ВЛИЯНИЕ ЛЕПТИНА НА ПЕЧЕНЬ

Влияние лептина на функцию печени изучают с начала XXI в., однако до сих пор вопрос о роли лептина в дисфункции гепатоцитов при стеатозе и стеатогепатите открыт, поэтому актуальны исследования, направленные на выявление участия лептина в патологии печени. У людей без избытка жировой ткани лептин, секретируемый в пределах референтных значений, оказывает гепатопротективный эффект за счет антистеатогенного действия. Однако при ожирении, гиперлипидемии и гиперлептинемии лептин провоцирует запуск оксидативного стресса с выработкой активных форм кислорода и повышает фагоцитарную активность. В свою очередь окислительный стресс запускает свободнорадикальное окисление липидов. Свободные радикалы активируют трансформацию звездчатых печеночных клеток и портальных фибробластов в миофибробласты, которые синтезируют коллагеновые соединения, заменяющие паренхиму печеночной ткани, что в конечном итоге приводит к фиброзу печени [5, 18].

РОЛЬ ЛЕПТИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ОЖИРЕНИИ

При висцеральном типе избыточного отложения жировой ткани данный объем жирового резерва становится эндокринно-активной тканью, которая избыточно продуцирует адипонектины, провоспалительные цитокины. Один из главных цитокинов – фактор некроза опухоли, который является медиатором развития инсулинорезистентности, и этот же цитокин повышает синтез лептина [19]. Есть гипотеза, что высокий уровень лептина при патологии липидного и углеводного обменов приводит к повреждению эндотелия сосудов. Постоянный избыток лептина приводит к воспалению и повреждению внутреннего слоя сосудистой стенки за счет стимуляции синтеза фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-6, активной формы кислорода и ускоряет атеросклеротические процессы с кальцификацией [4, 19, 20]. Гиперлептинемия ингибирует выведение холестерина из сосудистой стенки и повышает риск атеросклероза [17].

ВЫВОДЫ

Несмотря на длительный период, прошедший после открытия лептина и лептинорезистентности, изучение новых направлений влияния данного гормона на печень, на развитие атеросклероза, диабета 2-го типа остается актуальным [16]. Есть много отечественных и зарубежных публикаций с результатами исследований влияния лептина на обмен веществ, изучения уровня лептина как маркера эффективности лечения ожирения и прогноза осложнений [4, 5, 7–9, 18]. Несмотря на большое количество исследований, до сих пор остается до конца неясной роль гиперлептинемии и лептинорезистентности в патогенезе осложнений при ожирении. Изучение механизмов протективного и агрессивного действия лептина на эндотелий сосудов и на гепатоциты поможет найти пути предотвращения развития осложнений при ожирении у пациентов с патологией печени, сердечно-сосудистой и эндокринной систем, что поможет снизить уровень смертности и инвалидности от целого ряда заболеваний. Необходимы дальнейшие научные исследования по изучению роли лептина и лептинорезистентности в развитии патологии различных органов и систем.

About the authors

A. M. Miftakhova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: albinamiftahova91@mail.ru

Lecturer for work with foreign students, Department of Pathological Physiology

Russian Federation, Perm

L. D. Pestrenin

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: albinamiftahova91@mail.ru

postgraduate student, Lecturer for work with foreign students, Department of Pathological Physiology

Russian Federation, Perm

I. L. Gulyaeva

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: albinamiftahova91@mail.ru

MD, PhD, Professor, Head of Department of Pathological Physiology

Russian Federation, Perm

References

Supplementary files