Клинические и негеморрагические нейровизуализационные индикаторы вероятной церебральной амилоидной ангиопатии как причины нетравматических лобарных гематом

Полный текст

Введение

Геморрагический инсульт составляет 10–15 % от всех видов нарушения мозгового кровообращения, и в его структуре основное место занимают внутримозговые кровоизлияния. Медико-социальное значение внутримозговых кровоизлияний (нетравматических внутримозговых гематом) определяется тем, что летальность от них достигает 50 % и выше, а инвалидность выживших больных составляет свыше 3,0 на 1000 населения [1].

Самой частой причиной внутримозговых кровоизлияний (до 35 %) служит артериальная гипертония и сопряженная с ней гипертензивная церебральная микроангиопатия (гЦМА). Эту патологию важно дифференцировать с церебральной амилоидной ангиопатией (ЦАА) как более редкой, но возможной (до 20 %) причиной внутримозговых гематом у лиц старшего возраста [2].

Важность диагностики ЦАА как причины внутримозговых гематом определяется особенностями тактики ведения больных и прогноза заболевания. В частности, при ЦАА риск повторного внутримозгового кровоизлияния гораздо выше, а гипотензивная терапия не столь эффективна для его предупреждения, чем при гЦМА [3]. Кроме того, у больных с ЦАА есть ограничения в применении антитромботической терапии и статинов для профилактики ишемического инсульта, риск которого также имеется как при ЦАА, так и при гЦМА [4; 5].

Церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) представляет собой патологию сосудов головного мозга, характеризующуюся отложением бета-амилоида в стенках артерий среднего и мелкого калибра (до 2 мм в диаметре), артериолах и капиллярах коры головного мозга, лептоменингеальных и некоторых других сосудах, реже – венулах [6]. ЦАА служит одной из распространенных причин инсультов головного мозга [7]. Поскольку при ЦАА в основном поражаются кортикальные и лептоменингеальные сосуды, то наиболее частыми проявлениями ЦАА являются множественные поверхностные микрокровоизлияния и лобарные (т.е. локализующиеся в кортикальной или субкортикальной областях головного мозга) внутримозговые гематомы [8].

Диагноз ЦАА устанавливается на основании Модифицированных Бостонских критериев 2010 г., включающих возраст пациентов старше 55 лет, результаты клинического осмотра, лабораторных данных и данных нейровизуализации (КТ или МРТ головного мозга) [9]. К нейровизуализационным индикаторам ЦАА в соответствии с ныне действующими Модифицированными Бостонскими критериями относят лишь геморрагические маркеры, а именно – одиночные или множественные ЛГ, множественные корково-субкортикальные микрокровоизлияния, фокальный или диссеминированный кортикальный поверхностный сидероз (КПС).

Выявление у больного ЛГ по данным КТ или МРТ повышает вероятность ЦАА, однако в случае отсутствия сведений о корковых микрокровоизлияниях этого недостаточно для диагностики ЦАА [10]. В то же время распознавание мелких кортикальных кровоизлияний и КПС требует применения дополнительных импульсных последовательностей МРТ, которые в большинстве сосудистых центров не используются при первичном обследовании пациентов с инсультами. Все вышесказанное определяет важность поиска таких признаков, выявление которых указывало бы на необходимость дополнительного включения в нейровизуализационное обследование больных с ЛГ импульсных последовательностей, чувствительных к микрокровоизлияниям и продуктам их трансформации (SWI, SWAN или Т2*GRE) [11].

Поскольку для ЦАА характерны ЛГ, чаще локализующиеся в задних отделах головного мозга, то соответствующими «индикаторными» клиническими признаками высокой
вероятности ЦАА могут служить остро возникающие зрительные и зрительно-прост­ранст­венные нарушения. В качестве негеморрагических нейровизуализационных биомаркеров высокой вероятности ЦАА уместно обсуждать расширение периваскулярных пространств (ПВП) в полуовальном центре, а также преобладание гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ) в задних отделах головного мозга, свидетельством которого является отрицательный фронтоокципитальный градиент (ФОГ). В то же время информативность перечисленных признаков для дифференциации ЦАА и гЦМА как причин ЛГ не изучена [12].

Цель исследования – установление клинических и негеморрагических нейровизуализационных индикаторов вероятной церебральной амилоидной ангиопатии у пациентов с острыми нетравматическими лобарными гематомами.

Материалы и методы исследования

Наблюдались 32 пациента с ЛГ, находившиеся на обследовании и лечении в Нижегородском региональном сосудистом центре с диагнозом острого геморрагического инсульта. Диагноз «вероятная ЦАА» устанавливался в соответствии с Модифицированными Бостонскими критериями 2010 г. при наличии следующих признаков: возраст старше 55 лет; наличие множественных геморрагических церебральных повреждений; ограниченная локализация геморрагий в кортикальных и субкортикальных (лобарных) регионах мозга; отсутствие иных причин кро­воизлияний (артериовенозная мальформация, черепно-мозговая травма, опухоль мозга, васкулиты, гипокоагуляция и др.) [9].

Диагноз гЦМА устанавливался при наличии в анамнезе верифицированной артериальной гипертензии, клинических и нейровизуализационных признаков церебральной микроангиопатии и установления причинно-следственной взаимосвязи между ними, при отсутствии соответствия проявлений заболевания Бостонским критериям ЦАА [9].

Всем больных проводился неврологический осмотр, нейропсихологическое и нейровизуализационное обследования. Неврологический осмотр дополнялся количественной оценкой нарушений по шкале NIHSS. По данным сбора жалоб, анализа анамнестических сведений и неврологического у каждого пациента учитывалось наличие двигательных нарушений (парезы), соматических чувствительных нарушений (гипестезия), координаторных расстройств и дисфункции черепных нервов. Особое внимание при осмотре и нейропсихологическом обследовании уделялось выявлению потенциальных клинических индикаторов вероятной ЦАА, таких как зрительные нарушения разного уровня (гемианопсия, центральные метаморфопсии, зрительные агнозии, зрительно-пространственные расстройства) [13].

Для количественной оценки зрительно-пространственного праксиса и гнозиса применялось задание на копирования куба как компонент теста МоСА (0 баллов – нет нарушений копирования куба, 1 балл – есть нарушения копирования куба), а также тест сложной фигуры Бенсона [14]. Тест сложной фигуры Бенсона представляет собой упрощенную версию теста комплексной фигуры Рея – Остеррица для оценки зрительно-конструктивной и зрительной памяти. Пациенту предлагалось скопировать фигуру и затем через 10–15 мин воспроизвести ее по памяти [15]. Каждый элемент фигуры в этом тесте оценивается в 2 балла, если элемент нарисован точно и правильно расположен на фигуре (1 балл за точность, 1 балл за расположение). 1 балл, если элемент нарисован плохо, но расположен правильно или нарисован правильно, но не на своем месте,
и 0 баллов, если элемент не нарисован и не расположен правильно. Бонусный балл дается, когда фигура хорошо нарисована (т.е. каждый элемент должен быть точно нарисован, все элементы должны быть правильно размещены, все элементы должны быть нарисованы в правильных пропорциях, все связи между элементами должны быть чистыми и не должно быть посторонних линий). Подсчитывается суммарная оценка, максимальное значение которой может составлять 17 баллов [15].

Для количественной интегральной оценки степени когнитивной дисфункции использовалась Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment – MoCА) [16].

Нейровизуализационное исследование проводилось на томографе General Electric Signa Infinity HiSpeed Plus с магнитной индукцией 1,5 Тл. Протокол исследования включал импульсные последовательности Т2, Т1, FLAIR в трех плоскостях, импульсную последовательность T2*GRE для верификации зон отложения дериватов гемоглобина (в том числе в участках микрокровоизлияний).

С целью определения характера и локализации очага поражения головного мозга всем пациентам проводилась КТ и МРТ головного мозга.

По данным нейровизуализации оценивали наличие ЛГ, микрокровоизлияний, КПС, ПВП, а также рассчитывали ФОГ, который позволяет оценить различную выраженность Т2-гиперинтенсивностей белого вещества между лобной и затылочной долями.

Локализация внутримозговой гематомы (лобарная vs глубинная) определялась в соответствии с подходом G.J. Falcone и соавт. (2013). Лобарной (субкортикальной) гематомой считалось внутримозговое кровоизлияние, локализовавшееся в коре и ближайшей к ней подкорковой области, в то время как глубоким – кровоизлияние, затрагивавшее исключительно таламус, базальные ганглии, внутреннюю капсулу и глубокое перивентрикулярное белое вещество [10]. Наряду с этим локализация ЛГ условно была разделена на два варианта: 1-й – лобная, теменная и лобно-теменная локализация гематом; 2-й – височная, затылочная и височно-затылочная.

Церебральные поверхностные микрокровоизлияния и их число оценивались по аксиальным Т2*-взвешенным изображениям. Число микрокровоизлияний считалось как небольшое (0–4), среднее (5–9) и большое ( ≥ 10). Таким же образом проводилась оценка глубинных (локализованных в глубоком белом веществе) микрокровоизлияний.

Кортикальный поверхностный сидероз (КПС) оценивался по результатам МРТ в режиме Т2* (градиентное эхо) следующим образом: 0 баллов – нет КПС, 1 балл – фокальный, ограниченный поражением 1–2 борозд головного мозга, 2 балла – мультифокальный, с вовлечением 3 и более борозд головного мозга [17]. Выявление множественных микрокровоизлияний и КПС было необходимо для диагностики ЦАА в соответствии с критериями последней.

Наряду с этим анализировались те негеморрагические нейровизуализационные показатели, которые, хотя и не включены в современные Бостонские критерии диагностики ЦАА, но могут быть важны для дифференциации ее от гЦМА, а именно – ПВП и ФОГ.

Для определения ФОГ использовали изображения в режиме FLAIR в аксиальной плоскости. Вычисления осуществляли по методике Zhu с соавт. (2012) [18]. С этой целью суммировали оценки (каждая из которых по шкале Zhu могла составлять от 0 до 2 баллов) гиперинтенсивности перивентрикулярного, юкстакортикального и глубокого белого вещества сначала в лобной области, затем – в затылочной области, после чего находили разницу суммарных показателей в указанных областях. Суммарная оценка ФОГ может находиться в диапазоне от –6 до +6 баллов.

Периваскулярные пространства (ПВП) оценивались по методике F.N. Doubal и соавт. (2010) c уточнениями A. Charidimou и соавт. (2019) на аксиальных Т2-взвешенных изображениях (Т2-ВИ), отдельно в базальных ганглиях и отдельно – в полуовальном центре каждого полушария. Наличие визуализируемых ПВП расценивалось как признак их расширения. Оценка осуществлялась по 4-балльной визуальной рейтинговой шкале следующим образом: 0 баллов – нет визуализируемых ПВП, 1 балл – ≤ 10 ПВП, 2 балла – 11–20, 3 балла – 21–40 и 4 балла – ≥ 40 визуализируемых ПВП [17]. Просматривались все релевантные срезы и оценивалось наличие ПВП на каждой стороне головного мозга, после чего выставлялась оценка, соответствующая стороне и срезу с наибольшим числом выявленных ПВП [19].

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета прикладных программ SPSS 23. Оценка на нормальность распределения для количественных признаков не проводилась по причине малого объёма выборки и сформированных групп. В связи с этим в рамках описательной статистики для всех количественных и ранговых показателей рассчитывались медиана и межквартильный размах – Me [Q₁; Q₃]. Качественные (бинарные) признаки описывались путём вычисления долей (%) отдельных категорий больных в исследуемой выборке и в группах. Попарное сравнение групп по количественным и ранговым параметрам осуществлялось с применением критерия Манна – Уитни. Оценка различий по бинарным признакам производилась с применением анализа таблиц сопряжённости. Значимость различий определяли с использованием критерия c² и точного критерия Фишера (при наличии значений в ячейках таблиц сопряженности менее 5). Различия считались статистически значимыми при p < 0,050.

Для интегральной оценки прогностической способности выделенных предикторов ЦАА у больных с ЛГ создан бинарный классификатор, в основе которого лежит использование логистической регрессионной
модели. Для обучения применялись специализированные библиотеки языка программирования Python (Pandas¹, Numpy [20], Scikit-Learn²), а также программный пакет AutoStatPack (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2020663190).

Результаты и их обсуждение

Данные анамнеза и результатов кардиологического обследования указали на наличие гипертонической болезни III стадии у всех 32 обследованных. Признаки вероятной ЦАА, согласно модифицированным Бостонским критериям, имели 16 человек. У всех этих больных ЦАА сочеталась с гЦМА. Пациенты с ЛГ на фоне сочетания ЦАА и гЦМА составили 1-ю подгруппу больных (8 мужчин и 8 женщин, средний возраст 68,5 [67, 0; 82, 2] г.). Во 2-ю подгруппу вошли 16 человек с ЛГ на фоне изолированной гЦМА (9 мужчин и 7 женщин; медианный возраст 67,5 [63, 0; 73, 5] г.). Группы не имели статистически значимых различий по возрасту и полу, частоте встречаемости двигательных, координаторных и соматических чувствительных нарушений.

Пациенты с ЦАА статистически значимо чаще имели височную, затылочную височно-затылочную локализацию ЛГ, чем больные с гЦМА (табл. 1). Этот факт представляется вполне закономерным, поскольку ранее уже было установлено, что для ЦАА более характерны внутримозговые кровоизлияния в затылочной и теменной долях [21]. Некоторые авторы связывают это с тем, что затылочные сосуды по каким-то причинам имеют более толстую стенку и поэтому могут вместить значительно большее количество амилоида, по сравнению с сосудами в других областях головного мозга [3; 8].

 

Таблица 1

Сравнительная характеристика больных

Показатель	Общая группа больных,  n = 32	Подгруппа больных ЦАА (1),  n = 16	Подгруппа больных гЦМА (2),  n = 16	P
Возраст,  лет, Me [Q1; Q3]	68,0 [63, 2; 74, 0]	68,5 [67, 0; 82, 2]	67,5 [63, 0; 73, 5]	0,450
Женщины, абс. (%)	15 (46,9)	8 (50,0)	7 (43,8)	1,000
Мужчины, абс. (%)	17 (53,1)	8 (50,0)	9 (56,2)	1,000
Локализация
Лобная, теменная, лобно-теменная, абс. (%)	20 (62,5)	8 (50,0)	12 (75,0)	0,144
Височная, затылочная, височно-затылочная, абс. (%)	18 (56,3)	13 (81,3)	5 (31,3)	0,011
Клинически манифестные зрительные нарушения, абс. (%)	16 (50,0)	12 (75,0)	4 (25,0)	0,012
Нейропсихологические тесты
Тест копирования куба; число больных с нарушениями (%)	19 (59,4)	14 (87,5)	5 (31,2)	0,003
Тест Бенсона, баллы: Me [Q1; Q3]	16 [14, 0; 17, 0]	14 [14, 0; 15, 8]	17 [16, 0; 17, 0]	< 0,001
Тест Бенсона через 10 мин, баллы: Me [Q1; Q3]	8,5 [7, 25; 12, 5]	8,0 [6, 0; 8, 0]	12,5 [10, 0; 14, 0]	< 0,001
МоСА, баллы: Me [Q1; Q3]	18,0 [12, 0; 20, 0]	12,0 [10, 0; 18, 0]	20,0 [18, 0; 24, 3]	< 0,001
Негеморрагические нейровизуализационные маркеры
Расширенные периваскулярные пространства (ПВП) в полуовальном центре, абс. (%)	18 (56,3)	16 (100,0)	2 (12,5)	< 0,001
Фронтоокципитальный градиент (ФОГ) выше 0, абс. (%)	9 (28,1)	0 (0,0)	9 (56,3)	0,001

 

Наряду с этим у больных 1-й подгруппы, по сравнению с пациентами 2-й подгруппы, статистически значимо чаще выявлялись зрительные нарушения в виде гемианопсии, метаморфопсий, зрительной агнозии, пространственной апраксии, а также имелись статистически значимые различия результатов выполнения заданий на копирование куба, копирования и рисование по памяти фигуры Бенсона и МоСА (см. табл. 1). Такая высокая частота нарушений первичных зрительных функций и зрительно-простран­ственных нарушений объясняется преимущественным поражением задних отделов головного мозга при ЦАА [22]. Наши данные подтверждают результаты исследования Y. Su и соавт. (2021), обнаруживших, что клинически выявляемая зрительно-пространственная дисфункция может служить независимым маркером наличия ЦАА у недементных больных [22].

В 1-й подгруппе пациентов также чаще, чем во 2-й подгруппе, выявлялись множественные визуализируемые (т.е. расширенные) ПВП в полуовальном центре (см. табл. 1). В связи с этим следует отметить, что ряд авторов указывает на неспецифичность расширения ПВП, которое может отмечаться при старении и артериальной гипертензии, а не только при ЦАА [23]. Однако наши данные свидетельствуют о возможности использования этого показателя как нейровизуализационного индикатора ЦАА, что согла­суется с мнением A. Charidimou и соавт. (2019), которые даже предлагают включить его в новую версию Бостонских критериев диагностики ЦАА.

Значения ФОГ в 1-й подгруппе варьировались от 0 до –4, а во 2-й – от 1 до 5 баллов.

Эти результаты противоречат данным С. Phuach и соавт. (2022), не обнаруживших превалирования гиперинтенсивности белого вещества в задних отделах головного мозга при ЦАА, но согласуются с мнением A. Cha­ridimou и соавт, (2016), считающих отрицательные значения ФОГ типичными для ЦАА, при которой поражение белого вещества преобладает в затылочных областях головного мозга и в перивентрикулярном белом веществе около задних рогов боковых желудочков [24; 25]. Напротив, при гипертензивной микроангиопатии гиперинтенсивность белого вещества по данным нейровизуализации равномерно выражена во всей перивентиркулярной области [25].

На следующем этапе работы был осуществлен анализ прогностической ценности тех клинических и негеморрагических нейровизуализационных показателей, которые продемонстрировали статистически значимые межгрупповые различия и, следовательно, могли служить потенциальными индикаторами ЦАА у больных с ЛГ. Для этого вся группа пациентов была разделена на обучающую и тестовую выборки в соотношении 60/40 (19 и 13 человек соответственно). Доли лиц с ЦАА (код равен 1) в обучающей выборке составила 53 % против 46 % в тестовой. Структурные различия в указанных выборках по наличию ЦАА не были значимыми (p = 0,570). Построение прогностической модели осуществлялось с использованием данных из обучающей выборки. Оценка качества модели производилась на тестовой выборке. Полученное уравнение логистической регрессионной модели выглядит следующим образом

$P=\frac{1}{1+e^{-(-\mathrm{0,23}+\mathrm{0,51}·X_1+\mathrm{0,64}·X_2+\mathrm{0,15}·X_3-\mathrm{0,5}·X_4-\mathrm{0,43}·X_5-X_6+\mathrm{0,79}·X_7)}},$

где P – вероятность наличия ЦАА = 1 у пациента, а X_1–7 – значения предикторов модели (табл. 2).

 

Таблица 2

Клинические и нейровизуализационные показатели, включенные в качестве предикторов в логистическую регрессионную модель прогнозирования ЦАА = 1

Код	Расшифровка и формат внесения данных	Тип признака
X1	Височно-затылочная локализация: да – 1, нет – 0	Бинарный
X2	Зрительные нарушения: да – 1, нет – 0	Бинарный
X3	Тест копирования куба: да – 1, нет – 0	Бинарный
X4	Тест Бенсона, баллы	Количественный
X5	МоСА, баллы	Количественный
X6	Фронтоокципитальный градиент.	Количественный
X7	Периваскулярные пространства, расширение – 1, нет расширения – 0	Бинарный

 

Решение о наличии ЦАА у пациента принималось при P ≥ 0,5, а об отсутствии ЦАА – при P < 0,5. Точность модели составила 100 [84, 3; 100] % для тестовой выборки, что свидетельствует об отличном качестве классификации. Однако следует понимать, что качество работы модели может снижаться в реальной клинической практике (в пределах доверительного интервала) при появлении неклассических случаев, которые могли не присутствовать в обучающей и тестовой выборках при разработке модели. Учитывая малый объём обучающей и тестовой выборок, требуется дополнительная оценка прогностической способности модели и коррекция значений метрик качества бинарной классификации при анализе расширенного массива данных.

Из данных табл. 3 следует, что полученная модель, включающая выбранные нами клинические и нейровизуализационные показатели, обеспечивает высокое качество персонифицированной диагностики вероятной ЦАА у пациента.

 

Таблица 3

 Метрики качества прогнозирования

№ п/п	Метрика, %	Значение метрики [95%-ный доверительный интервал]
1	Точность	100 [84, 3; 100]
2	Чувствительность	100 [84, 3; 100]
3	Специфичность	100 [84, 3; 100]
4	ПЦПР	100 [84, 3; 100]
5	ПЦОР	100 [84, 3; 100]

 

Выводы

Данные пациентов с лобарными гематомами при вероятной ЦАА отличались от таковых у больных с гипертензивной микроангиопатией более частой встречаемостью нарушений первичных зрительных функций и зрительно-пространственных нарушений в клинической картине заболевания, а также более выраженным общим снижением когнитивных функций.

Лобарные гематомы, ассоциированные с ЦАА, по сравнению с гипертензивными лобарными гематомами, статистически значимо чаще имели височно-затылочную локализацию и чаще сочетались с расширением периваскулярных пространств в полуовальных центрах больших полушарий головного мозга и с отрицательным фронтоокципитальным градиентом гиперинтенсивности белого вещества.

Клинически выраженные нарушения первичных и высших зрительных функций, отрицательный фронтоокципитальный градиент и расширение периваскулярных пространств в полуовальных центрах могут служить индикаторами наличия вероятной ЦАА у пациентов с острой лобарной гематомой. Интегральная логистическая регрессионная модель, включившая указанные показатели в качестве предикторов, обеспечила отличное качество прогнозирования ЦАА со 100 [84, 3; 100] % точностью. Больным с высоким индексом подозрения на ЦАА по данным применения предложенной модели в протокол нейровизуализационного обследования при поступлении в сосудистый центр целесообразно включать дополнительно железочувствительные импульсные последовательности для верификации соответствующего диагноза.

 

¹ pandas-dev/pandas: Pandas. Zenodo, available at: https://zenodo.org/records/10426137

² scikit-learn/scikit-learn: Scikit-learn 1.3.2. Zenodo, available at: https://zenodo.org/records/10039710

Об авторах

О. А. Новосадова

Приволжский исследовательский медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: novosadova_o_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0749-3827

ассистент кафедры нервных болезней

Россия, Нижний Новгород

В. Н. Григорьева

Приволжский исследовательский медицинский университет

Email: novosadova_o_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6256-3429

заведующий кафедрой нервных болезней, доктор медицинских наук

Россия, Нижний Новгород

П. А. Астанин

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: novosadova_o_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1854-8686

аспирант, ассистент кафедры медицинской кибернетики и информатики им. С.А. Гаспаряна, аналитик данных лаборатории семантического анализа медицинской информации Института цифровой трансформации медицины

Россия, Москва

М. А. Лесников

Приволжский исследовательский медицинский университет

Email: novosadova_o_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1495-3174

студент V курса лечебного факультета

Россия, Нижний Новгород

А. С. Самодуров

Приволжский исследовательский медицинский университет

Email: novosadova_o_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5227-2989

студент V курса лечебного факультета

Россия, Нижний Новгород

Список литературы

Дополнительные файлы