Clinical and non-hemorrhagic neuroimaging indicators of probable cerebral amyloid angiopathy as a cause of non-traumatic lobar hematomas

Full Text

Введение

Геморрагический инсульт составляет 10–15 % от всех видов нарушения мозгового кровообращения, и в его структуре основное место занимают внутримозговые кровоизлияния. Медико-социальное значение внутримозговых кровоизлияний (нетравматических внутримозговых гематом) определяется тем, что летальность от них достигает 50 % и выше, а инвалидность выживших больных составляет свыше 3,0 на 1000 населения [1].

Самой частой причиной внутримозговых кровоизлияний (до 35 %) служит артериальная гипертония и сопряженная с ней гипертензивная церебральная микроангиопатия (гЦМА). Эту патологию важно дифференцировать с церебральной амилоидной ангиопатией (ЦАА) как более редкой, но возможной (до 20 %) причиной внутримозговых гематом у лиц старшего возраста [2].

Важность диагностики ЦАА как причины внутримозговых гематом определяется особенностями тактики ведения больных и прогноза заболевания. В частности, при ЦАА риск повторного внутримозгового кровоизлияния гораздо выше, а гипотензивная терапия не столь эффективна для его предупреждения, чем при гЦМА [3]. Кроме того, у больных с ЦАА есть ограничения в применении антитромботической терапии и статинов для профилактики ишемического инсульта, риск которого также имеется как при ЦАА, так и при гЦМА [4; 5].

Церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) представляет собой патологию сосудов головного мозга, характеризующуюся отложением бета-амилоида в стенках артерий среднего и мелкого калибра (до 2 мм в диаметре), артериолах и капиллярах коры головного мозга, лептоменингеальных и некоторых других сосудах, реже – венулах [6]. ЦАА служит одной из распространенных причин инсультов головного мозга [7]. Поскольку при ЦАА в основном поражаются кортикальные и лептоменингеальные сосуды, то наиболее частыми проявлениями ЦАА являются множественные поверхностные микрокровоизлияния и лобарные (т.е. локализующиеся в кортикальной или субкортикальной областях головного мозга) внутримозговые гематомы [8].

Диагноз ЦАА устанавливается на основании Модифицированных Бостонских критериев 2010 г., включающих возраст пациентов старше 55 лет, результаты клинического осмотра, лабораторных данных и данных нейровизуализации (КТ или МРТ головного мозга) [9]. К нейровизуализационным индикаторам ЦАА в соответствии с ныне действующими Модифицированными Бостонскими критериями относят лишь геморрагические маркеры, а именно – одиночные или множественные ЛГ, множественные корково-субкортикальные микрокровоизлияния, фокальный или диссеминированный кортикальный поверхностный сидероз (КПС).

Выявление у больного ЛГ по данным КТ или МРТ повышает вероятность ЦАА, однако в случае отсутствия сведений о корковых микрокровоизлияниях этого недостаточно для диагностики ЦАА [10]. В то же время распознавание мелких кортикальных кровоизлияний и КПС требует применения дополнительных импульсных последовательностей МРТ, которые в большинстве сосудистых центров не используются при первичном обследовании пациентов с инсультами. Все вышесказанное определяет важность поиска таких признаков, выявление которых указывало бы на необходимость дополнительного включения в нейровизуализационное обследование больных с ЛГ импульсных последовательностей, чувствительных к микрокровоизлияниям и продуктам их трансформации (SWI, SWAN или Т2*GRE) [11].

Поскольку для ЦАА характерны ЛГ, чаще локализующиеся в задних отделах головного мозга, то соответствующими «индикаторными» клиническими признаками высокой
вероятности ЦАА могут служить остро возникающие зрительные и зрительно-прост­ранст­венные нарушения. В качестве негеморрагических нейровизуализационных биомаркеров высокой вероятности ЦАА уместно обсуждать расширение периваскулярных пространств (ПВП) в полуовальном центре, а также преобладание гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ) в задних отделах головного мозга, свидетельством которого является отрицательный фронтоокципитальный градиент (ФОГ). В то же время информативность перечисленных признаков для дифференциации ЦАА и гЦМА как причин ЛГ не изучена [12].

Цель исследования – установление клинических и негеморрагических нейровизуализационных индикаторов вероятной церебральной амилоидной ангиопатии у пациентов с острыми нетравматическими лобарными гематомами.

Материалы и методы исследования

Наблюдались 32 пациента с ЛГ, находившиеся на обследовании и лечении в Нижегородском региональном сосудистом центре с диагнозом острого геморрагического инсульта. Диагноз «вероятная ЦАА» устанавливался в соответствии с Модифицированными Бостонскими критериями 2010 г. при наличии следующих признаков: возраст старше 55 лет; наличие множественных геморрагических церебральных повреждений; ограниченная локализация геморрагий в кортикальных и субкортикальных (лобарных) регионах мозга; отсутствие иных причин кро­воизлияний (артериовенозная мальформация, черепно-мозговая травма, опухоль мозга, васкулиты, гипокоагуляция и др.) [9].

Диагноз гЦМА устанавливался при наличии в анамнезе верифицированной артериальной гипертензии, клинических и нейровизуализационных признаков церебральной микроангиопатии и установления причинно-следственной взаимосвязи между ними, при отсутствии соответствия проявлений заболевания Бостонским критериям ЦАА [9].

Всем больных проводился неврологический осмотр, нейропсихологическое и нейровизуализационное обследования. Неврологический осмотр дополнялся количественной оценкой нарушений по шкале NIHSS. По данным сбора жалоб, анализа анамнестических сведений и неврологического у каждого пациента учитывалось наличие двигательных нарушений (парезы), соматических чувствительных нарушений (гипестезия), координаторных расстройств и дисфункции черепных нервов. Особое внимание при осмотре и нейропсихологическом обследовании уделялось выявлению потенциальных клинических индикаторов вероятной ЦАА, таких как зрительные нарушения разного уровня (гемианопсия, центральные метаморфопсии, зрительные агнозии, зрительно-пространственные расстройства) [13].

Для количественной оценки зрительно-пространственного праксиса и гнозиса применялось задание на копирования куба как компонент теста МоСА (0 баллов – нет нарушений копирования куба, 1 балл – есть нарушения копирования куба), а также тест сложной фигуры Бенсона [14]. Тест сложной фигуры Бенсона представляет собой упрощенную версию теста комплексной фигуры Рея – Остеррица для оценки зрительно-конструктивной и зрительной памяти. Пациенту предлагалось скопировать фигуру и затем через 10–15 мин воспроизвести ее по памяти [15]. Каждый элемент фигуры в этом тесте оценивается в 2 балла, если элемент нарисован точно и правильно расположен на фигуре (1 балл за точность, 1 балл за расположение). 1 балл, если элемент нарисован плохо, но расположен правильно или нарисован правильно, но не на своем месте,
и 0 баллов, если элемент не нарисован и не расположен правильно. Бонусный балл дается, когда фигура хорошо нарисована (т.е. каждый элемент должен быть точно нарисован, все элементы должны быть правильно размещены, все элементы должны быть нарисованы в правильных пропорциях, все связи между элементами должны быть чистыми и не должно быть посторонних линий). Подсчитывается суммарная оценка, максимальное значение которой может составлять 17 баллов [15].

Для количественной интегральной оценки степени когнитивной дисфункции использовалась Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment – MoCА) [16].

Нейровизуализационное исследование проводилось на томографе General Electric Signa Infinity HiSpeed Plus с магнитной индукцией 1,5 Тл. Протокол исследования включал импульсные последовательности Т2, Т1, FLAIR в трех плоскостях, импульсную последовательность T2*GRE для верификации зон отложения дериватов гемоглобина (в том числе в участках микрокровоизлияний).

С целью определения характера и локализации очага поражения головного мозга всем пациентам проводилась КТ и МРТ головного мозга.

По данным нейровизуализации оценивали наличие ЛГ, микрокровоизлияний, КПС, ПВП, а также рассчитывали ФОГ, который позволяет оценить различную выраженность Т2-гиперинтенсивностей белого вещества между лобной и затылочной долями.

Локализация внутримозговой гематомы (лобарная vs глубинная) определялась в соответствии с подходом G.J. Falcone и соавт. (2013). Лобарной (субкортикальной) гематомой считалось внутримозговое кровоизлияние, локализовавшееся в коре и ближайшей к ней подкорковой области, в то время как глубоким – кровоизлияние, затрагивавшее исключительно таламус, базальные ганглии, внутреннюю капсулу и глубокое перивентрикулярное белое вещество [10]. Наряду с этим локализация ЛГ условно была разделена на два варианта: 1-й – лобная, теменная и лобно-теменная локализация гематом; 2-й – височная, затылочная и височно-затылочная.

Церебральные поверхностные микрокровоизлияния и их число оценивались по аксиальным Т2*-взвешенным изображениям. Число микрокровоизлияний считалось как небольшое (0–4), среднее (5–9) и большое ( ≥ 10). Таким же образом проводилась оценка глубинных (локализованных в глубоком белом веществе) микрокровоизлияний.

Кортикальный поверхностный сидероз (КПС) оценивался по результатам МРТ в режиме Т2* (градиентное эхо) следующим образом: 0 баллов – нет КПС, 1 балл – фокальный, ограниченный поражением 1–2 борозд головного мозга, 2 балла – мультифокальный, с вовлечением 3 и более борозд головного мозга [17]. Выявление множественных микрокровоизлияний и КПС было необходимо для диагностики ЦАА в соответствии с критериями последней.

Наряду с этим анализировались те негеморрагические нейровизуализационные показатели, которые, хотя и не включены в современные Бостонские критерии диагностики ЦАА, но могут быть важны для дифференциации ее от гЦМА, а именно – ПВП и ФОГ.

Для определения ФОГ использовали изображения в режиме FLAIR в аксиальной плоскости. Вычисления осуществляли по методике Zhu с соавт. (2012) [18]. С этой целью суммировали оценки (каждая из которых по шкале Zhu могла составлять от 0 до 2 баллов) гиперинтенсивности перивентрикулярного, юкстакортикального и глубокого белого вещества сначала в лобной области, затем – в затылочной области, после чего находили разницу суммарных показателей в указанных областях. Суммарная оценка ФОГ может находиться в диапазоне от –6 до +6 баллов.

Периваскулярные пространства (ПВП) оценивались по методике F.N. Doubal и соавт. (2010) c уточнениями A. Charidimou и соавт. (2019) на аксиальных Т2-взвешенных изображениях (Т2-ВИ), отдельно в базальных ганглиях и отдельно – в полуовальном центре каждого полушария. Наличие визуализируемых ПВП расценивалось как признак их расширения. Оценка осуществлялась по 4-балльной визуальной рейтинговой шкале следующим образом: 0 баллов – нет визуализируемых ПВП, 1 балл – ≤ 10 ПВП, 2 балла – 11–20, 3 балла – 21–40 и 4 балла – ≥ 40 визуализируемых ПВП [17]. Просматривались все релевантные срезы и оценивалось наличие ПВП на каждой стороне головного мозга, после чего выставлялась оценка, соответствующая стороне и срезу с наибольшим числом выявленных ПВП [19].

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета прикладных программ SPSS 23. Оценка на нормальность распределения для количественных признаков не проводилась по причине малого объёма выборки и сформированных групп. В связи с этим в рамках описательной статистики для всех количественных и ранговых показателей рассчитывались медиана и межквартильный размах – Me [Q₁; Q₃]. Качественные (бинарные) признаки описывались путём вычисления долей (%) отдельных категорий больных в исследуемой выборке и в группах. Попарное сравнение групп по количественным и ранговым параметрам осуществлялось с применением критерия Манна – Уитни. Оценка различий по бинарным признакам производилась с применением анализа таблиц сопряжённости. Значимость различий определяли с использованием критерия c² и точного критерия Фишера (при наличии значений в ячейках таблиц сопряженности менее 5). Различия считались статистически значимыми при p < 0,050.

Для интегральной оценки прогностической способности выделенных предикторов ЦАА у больных с ЛГ создан бинарный классификатор, в основе которого лежит использование логистической регрессионной
модели. Для обучения применялись специализированные библиотеки языка программирования Python (Pandas¹, Numpy [20], Scikit-Learn²), а также программный пакет AutoStatPack (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2020663190).

Результаты и их обсуждение

Данные анамнеза и результатов кардиологического обследования указали на наличие гипертонической болезни III стадии у всех 32 обследованных. Признаки вероятной ЦАА, согласно модифицированным Бостонским критериям, имели 16 человек. У всех этих больных ЦАА сочеталась с гЦМА. Пациенты с ЛГ на фоне сочетания ЦАА и гЦМА составили 1-ю подгруппу больных (8 мужчин и 8 женщин, средний возраст 68,5 [67, 0; 82, 2] г.). Во 2-ю подгруппу вошли 16 человек с ЛГ на фоне изолированной гЦМА (9 мужчин и 7 женщин; медианный возраст 67,5 [63, 0; 73, 5] г.). Группы не имели статистически значимых различий по возрасту и полу, частоте встречаемости двигательных, координаторных и соматических чувствительных нарушений.

Пациенты с ЦАА статистически значимо чаще имели височную, затылочную височно-затылочную локализацию ЛГ, чем больные с гЦМА (табл. 1). Этот факт представляется вполне закономерным, поскольку ранее уже было установлено, что для ЦАА более характерны внутримозговые кровоизлияния в затылочной и теменной долях [21]. Некоторые авторы связывают это с тем, что затылочные сосуды по каким-то причинам имеют более толстую стенку и поэтому могут вместить значительно большее количество амилоида, по сравнению с сосудами в других областях головного мозга [3; 8].

 

Таблица 1

Сравнительная характеристика больных

Показатель	Общая группа больных,  n = 32	Подгруппа больных ЦАА (1),  n = 16	Подгруппа больных гЦМА (2),  n = 16	P
Возраст,  лет, Me [Q1; Q3]	68,0 [63, 2; 74, 0]	68,5 [67, 0; 82, 2]	67,5 [63, 0; 73, 5]	0,450
Женщины, абс. (%)	15 (46,9)	8 (50,0)	7 (43,8)	1,000
Мужчины, абс. (%)	17 (53,1)	8 (50,0)	9 (56,2)	1,000
Локализация
Лобная, теменная, лобно-теменная, абс. (%)	20 (62,5)	8 (50,0)	12 (75,0)	0,144
Височная, затылочная, височно-затылочная, абс. (%)	18 (56,3)	13 (81,3)	5 (31,3)	0,011
Клинически манифестные зрительные нарушения, абс. (%)	16 (50,0)	12 (75,0)	4 (25,0)	0,012
Нейропсихологические тесты
Тест копирования куба; число больных с нарушениями (%)	19 (59,4)	14 (87,5)	5 (31,2)	0,003
Тест Бенсона, баллы: Me [Q1; Q3]	16 [14, 0; 17, 0]	14 [14, 0; 15, 8]	17 [16, 0; 17, 0]	< 0,001
Тест Бенсона через 10 мин, баллы: Me [Q1; Q3]	8,5 [7, 25; 12, 5]	8,0 [6, 0; 8, 0]	12,5 [10, 0; 14, 0]	< 0,001
МоСА, баллы: Me [Q1; Q3]	18,0 [12, 0; 20, 0]	12,0 [10, 0; 18, 0]	20,0 [18, 0; 24, 3]	< 0,001
Негеморрагические нейровизуализационные маркеры
Расширенные периваскулярные пространства (ПВП) в полуовальном центре, абс. (%)	18 (56,3)	16 (100,0)	2 (12,5)	< 0,001
Фронтоокципитальный градиент (ФОГ) выше 0, абс. (%)	9 (28,1)	0 (0,0)	9 (56,3)	0,001

 

Наряду с этим у больных 1-й подгруппы, по сравнению с пациентами 2-й подгруппы, статистически значимо чаще выявлялись зрительные нарушения в виде гемианопсии, метаморфопсий, зрительной агнозии, пространственной апраксии, а также имелись статистически значимые различия результатов выполнения заданий на копирование куба, копирования и рисование по памяти фигуры Бенсона и МоСА (см. табл. 1). Такая высокая частота нарушений первичных зрительных функций и зрительно-простран­ственных нарушений объясняется преимущественным поражением задних отделов головного мозга при ЦАА [22]. Наши данные подтверждают результаты исследования Y. Su и соавт. (2021), обнаруживших, что клинически выявляемая зрительно-пространственная дисфункция может служить независимым маркером наличия ЦАА у недементных больных [22].

В 1-й подгруппе пациентов также чаще, чем во 2-й подгруппе, выявлялись множественные визуализируемые (т.е. расширенные) ПВП в полуовальном центре (см. табл. 1). В связи с этим следует отметить, что ряд авторов указывает на неспецифичность расширения ПВП, которое может отмечаться при старении и артериальной гипертензии, а не только при ЦАА [23]. Однако наши данные свидетельствуют о возможности использования этого показателя как нейровизуализационного индикатора ЦАА, что согла­суется с мнением A. Charidimou и соавт. (2019), которые даже предлагают включить его в новую версию Бостонских критериев диагностики ЦАА.

Значения ФОГ в 1-й подгруппе варьировались от 0 до –4, а во 2-й – от 1 до 5 баллов.

Эти результаты противоречат данным С. Phuach и соавт. (2022), не обнаруживших превалирования гиперинтенсивности белого вещества в задних отделах головного мозга при ЦАА, но согласуются с мнением A. Cha­ridimou и соавт, (2016), считающих отрицательные значения ФОГ типичными для ЦАА, при которой поражение белого вещества преобладает в затылочных областях головного мозга и в перивентрикулярном белом веществе около задних рогов боковых желудочков [24; 25]. Напротив, при гипертензивной микроангиопатии гиперинтенсивность белого вещества по данным нейровизуализации равномерно выражена во всей перивентиркулярной области [25].

На следующем этапе работы был осуществлен анализ прогностической ценности тех клинических и негеморрагических нейровизуализационных показателей, которые продемонстрировали статистически значимые межгрупповые различия и, следовательно, могли служить потенциальными индикаторами ЦАА у больных с ЛГ. Для этого вся группа пациентов была разделена на обучающую и тестовую выборки в соотношении 60/40 (19 и 13 человек соответственно). Доли лиц с ЦАА (код равен 1) в обучающей выборке составила 53 % против 46 % в тестовой. Структурные различия в указанных выборках по наличию ЦАА не были значимыми (p = 0,570). Построение прогностической модели осуществлялось с использованием данных из обучающей выборки. Оценка качества модели производилась на тестовой выборке. Полученное уравнение логистической регрессионной модели выглядит следующим образом

$P=\frac{1}{1+e^{-(-\mathrm{0,23}+\mathrm{0,51}·X_1+\mathrm{0,64}·X_2+\mathrm{0,15}·X_3-\mathrm{0,5}·X_4-\mathrm{0,43}·X_5-X_6+\mathrm{0,79}·X_7)}},$

где P – вероятность наличия ЦАА = 1 у пациента, а X_1–7 – значения предикторов модели (табл. 2).

 

Таблица 2

Клинические и нейровизуализационные показатели, включенные в качестве предикторов в логистическую регрессионную модель прогнозирования ЦАА = 1

Код	Расшифровка и формат внесения данных	Тип признака
X1	Височно-затылочная локализация: да – 1, нет – 0	Бинарный
X2	Зрительные нарушения: да – 1, нет – 0	Бинарный
X3	Тест копирования куба: да – 1, нет – 0	Бинарный
X4	Тест Бенсона, баллы	Количественный
X5	МоСА, баллы	Количественный
X6	Фронтоокципитальный градиент.	Количественный
X7	Периваскулярные пространства, расширение – 1, нет расширения – 0	Бинарный

 

Решение о наличии ЦАА у пациента принималось при P ≥ 0,5, а об отсутствии ЦАА – при P < 0,5. Точность модели составила 100 [84, 3; 100] % для тестовой выборки, что свидетельствует об отличном качестве классификации. Однако следует понимать, что качество работы модели может снижаться в реальной клинической практике (в пределах доверительного интервала) при появлении неклассических случаев, которые могли не присутствовать в обучающей и тестовой выборках при разработке модели. Учитывая малый объём обучающей и тестовой выборок, требуется дополнительная оценка прогностической способности модели и коррекция значений метрик качества бинарной классификации при анализе расширенного массива данных.

Из данных табл. 3 следует, что полученная модель, включающая выбранные нами клинические и нейровизуализационные показатели, обеспечивает высокое качество персонифицированной диагностики вероятной ЦАА у пациента.

 

Таблица 3

 Метрики качества прогнозирования

№ п/п	Метрика, %	Значение метрики [95%-ный доверительный интервал]
1	Точность	100 [84, 3; 100]
2	Чувствительность	100 [84, 3; 100]
3	Специфичность	100 [84, 3; 100]
4	ПЦПР	100 [84, 3; 100]
5	ПЦОР	100 [84, 3; 100]

 

Выводы

Данные пациентов с лобарными гематомами при вероятной ЦАА отличались от таковых у больных с гипертензивной микроангиопатией более частой встречаемостью нарушений первичных зрительных функций и зрительно-пространственных нарушений в клинической картине заболевания, а также более выраженным общим снижением когнитивных функций.

Лобарные гематомы, ассоциированные с ЦАА, по сравнению с гипертензивными лобарными гематомами, статистически значимо чаще имели височно-затылочную локализацию и чаще сочетались с расширением периваскулярных пространств в полуовальных центрах больших полушарий головного мозга и с отрицательным фронтоокципитальным градиентом гиперинтенсивности белого вещества.

Клинически выраженные нарушения первичных и высших зрительных функций, отрицательный фронтоокципитальный градиент и расширение периваскулярных пространств в полуовальных центрах могут служить индикаторами наличия вероятной ЦАА у пациентов с острой лобарной гематомой. Интегральная логистическая регрессионная модель, включившая указанные показатели в качестве предикторов, обеспечила отличное качество прогнозирования ЦАА со 100 [84, 3; 100] % точностью. Больным с высоким индексом подозрения на ЦАА по данным применения предложенной модели в протокол нейровизуализационного обследования при поступлении в сосудистый центр целесообразно включать дополнительно железочувствительные импульсные последовательности для верификации соответствующего диагноза.

 

¹ pandas-dev/pandas: Pandas. Zenodo, available at: https://zenodo.org/records/10426137

² scikit-learn/scikit-learn: Scikit-learn 1.3.2. Zenodo, available at: https://zenodo.org/records/10039710

About the authors

O. A. Novosadova

Privolzhsky Research Medical University

Author for correspondence.
Email: novosadova_o_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0749-3827

Assistant of the Department of Nervous Diseases

Russian Federation, Nizhny Novgorod

V. N. Grigoryeva

Privolzhsky Research Medical University

Email: novosadova_o_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6256-3429

DSc (Medicine), Head of the Department of Nervous Diseases

Russian Federation, Nizhny Novgorod

P. A. Astanin

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: novosadova_o_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1854-8686

Postgraduate Student, Assistant of the Department of Medical Cybernetics and Informatics named after. S.A. Gasparyan, Data Analyst of Laboratory of Semantic Analysis of Medical Information of the Institute of Digital Medicine Transformation Institute

Russian Federation, Moscow

M. A. Lesnikov

Privolzhsky Research Medical University

Email: novosadova_o_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1495-3174

5^th-year student of the Medical Faculty

Russian Federation, Nizhny Novgorod

A. S. Samodurov

Privolzhsky Research Medical University

Email: novosadova_o_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5227-2989

5^th-year student of the Medical Faculty

Russian Federation, Nizhny Novgorod

References

Supplementary files