Прогнозирование задержки роста плода у женщин с ожирением

Полный текст

Введение

При ожирении матери развитие плода и формирование плаценты происходит в метаболически измененных условиях. Ожирение беременных сопровождается не только нарушением метаболизма углеводов и жиров, но и значимыми изменениями содержания микроэлементов и витаминов (железо, медь, марганец, витамин D, A, E и другие) [1–3]. При избытке жира в организме содержание микроэлементов может снижаться, формируя дефициты, или кумулироваться, оказывая токсические эффекты [4; 5]. На основании данных наблюдений предполагается, что металлы и другие химические элементы могут быть вовлечены в патогенез ожирения и связанных с ним осложнений. Медь является незаменимым нутриентом для человека, однако как недостаток, так и ее избыток могут быть губительны для организма. Наблюдательные исследования связывают повышенный уровень меди с формированием заболеваний сердечно-сосудистой системы, патологии печени, опорно-двигательного аппарата [6–8]. Роль свободной меди в патогенезе ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа опосредована прооксидантным и провоспалительным действием металла, о чем косвенно свидетельствует обратная взаимосвязь между повышенным уровнем меди в сыворотке крови пациентов с ожирением и снижением активности антиоксидантных систем сыворотки крови¹. Повышенное содержание свободной меди в организме увеличивает окислительный стресс и ускоряет повреждение тканей и органов, способствуя развитию заболеваний².

При ожирении во время беременности чаще формируются акушерские осложнения [9]. Нарушение маточно-плацентарного кровообращения, несмотря на избыточное питание матери, может приводить к прогрессирующей плацентарной недостаточности (ПН) и рождению маловесных к сроку гестации детей [10]. Кроме того, гестационный процесс при ожирении матери протекает на фоне изменений реологических и коагуляционных свойств крови – повышения общего коагулянтного потенциала, снижения фибринолитической активности, что приводит к нарушениям внутриплацентарной гемодинамики и развитию осложнений беременности [9]. Плацентарная недостаточность влечет за собой нарушение питательной, эндокринной, иммунной, газообменной функций с формированием синдрома задержки роста плода (ЗРП) [11]. Морфологические критерии плацентарной недостаточности формируются во время первой или второй волны инвазии трфообласта (6–8 и 14–16 недель соответственно) [12], но клинические проявления в виде нарушения кровотока в маточно-плацентарном русле, задержки развития плода формируются во второй половине беременности. У матерей с ожирением в 2 раза чаще рождаются плоды с задержкой роста, что связано с нарушением функции плаценты и выработки инсулиноподобного фактора роста у плода внутриутробно [13]. Основные методы прогноза ЗРП основаны на ультразвуковом измерении размеров плода в течение беременности³, наличия биохимических и генетических маркеров [14].

Таким образом, задержка роста плода остается трудно прогнозируемой патологией и требует дальнейшего анализа, в том числе у женщин с ожирением.

Цель исследования – разработка способа прогнозирования задержки роста плода у женщин с ожирением в первом триместре беременности на основании изучения показателя свободной меди в сыворотке крови.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось с соблюдением этических принципов медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта, приведенных в Хельсинкской декларации Всемирной организации здравоохранения. Обследованы 85 беременных с ожирением в сроке 6–9 недель беременности в Центре планирования семьи и пренатальной диагностики поликлиники ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России. Ожирение устанавливали по индексу массы тела (ИМТ) (отношение роста в квадрате (м) к весу (кг)) при значении показателя > 30 кг/м2. Всех беременных ранжировали на две группы в зависимости от показателя процента свободной меди: группа А – беременные с ожирением и содержанием свободной меди > 25 % (n = 26); группа В – беременные с ожирением при показателе процента свободной меди < 25 % (n = 59). Контрольную группу составили 20 беременных с нормальной массой тела. Всем пациенткам определяли содержание в сыворотке крови общей меди (Cuоб) колориметрическим методом [15], церулоплазмина (ЦП) по методу [16] и вычисляли процентное содержание свободной меди (Cuсвоб). Расчет показателя свободной меди проводили по формуле: Cuсвоб = (Cuоб. – (ЦП·3)) / Cuоб. · 100, где Cuсвоб – содержание свободной меди в сыворотке крови, %; Cuоб. – содержание общей меди в сыворотке крови, мкмоль/л; ЦП – содержание церулоплазмина в сыворотке крови, мг/мл; 3 – коэффициент пересчета. Для анализа полученных результатов применяли методы описательной статистики, достоверность межгрупповых различий оценивали по t-критерию для независимых выборок. Разница считалась достоверной при уровне значимости р < 0,05. Расчет относительного риска проводился при доверительном интервале 95 %. Построение прогностической модели риска определенного исхода выполнялось при помощи метода бинарной логистической регрессии.

Результаты и их обсуждение

Содержание меди в сыворотке крови беременных с нормальной массой тела составило 33,7 ± 2,1 мкмоль/л, достоверно отличаясь от такового у женщин из группы А (45,4 ± 8,6 мкмоль/л, р = 0,01) и группы В (41,5 ± 7,3 мкмоль/л, р = 0,01), при этом отличий между показателями групп А и В не выявлено, р = 0,71. Содержание церулоплазмина в сыворотке крови женщин с ожирением из группы А было ниже, чем у женщин из группы В (631,4 ± 94,6 против 734,3 ± 81,8 мг/л), и достоверно не отличалось от показателя пациенток с нормальной массой тела (677,4 ± 83,4 мг/л). По формуле проведен расчет процента свободной меди, который отражает количество этого элемента, не связанного с белками, в основном с церулоплазмином. При расчете показателя свободной меди у женщин с нормальной массой тела выявлено значение 9,8 ± 1,1 %. Показатель свободной меди в группе А у беременных с ожирением оказался в 2,5 раза выше, чем у беременных из группы В (34,6 ± 6,9 % против 14,3 ± 7,0 %, р = 0,041). Показано, что свободная двухвалентная медь в избыточном количестве может повреждать клетки и вызывать экспрессию тканевого прокоагулянтного фактора [17]. Такие изменения в организме могут привести к развитию внутрисосудистого свертывания крови и формированию тромбов. Выраженная дисфункция эндотелия развивается при нарушениях обмена меди при беременности [18].

В группе А у беременных с содержанием свободной меди > 25 % в плацентарной ткани в 1,5 раза чаще определяются изменения, характерные для хронической плацентарной недостаточности (таблица), при этом в 6,4 раза чаще формируется синдром задержки развития плода, чем в группе пациенток с содержанием свободной меди менее 25 % [OR = 6,38; 95 % ДИ 2,39–16,99 р = 0,01]. При ожирении в сочетании с высоким содержанием Cuсвоб (³ 25 %) в 61,5 % случаев была выявлена ПН, которая в 38,5 % реализовалась в ЗРП, по сравнению с данными женщин с ожирением, где ПН выявлена в 39 %, а ЗРП только в 6 % (p = 0,001) (рисунок).

 

Рис. Количество случаев плацентарной недостаточности и задержки роста плода у женщин с ожирением, %. Группа А – женщины с ожирением и содержанием индекса свободной меди равно/более 25 %; группа В – женщины с ожирением и содержанием индекса свободной меди менее 25 %

 

Относительный риск развития патологии плаценты (гистологические признаки) у женщин с ожирением, %

Гистологический признак	Группа А ( n = 26), абс./%	Группа В (n = 59), абс./%	OR	95 % ДИ [НГ-ВГ]	p
Фиброз стромы ворсин	15/57,7	20/33,9	1,70	1,04–2,76	0,04
Тромбозы межворсинчатого пространства	10/38,5	9/15,2	2,52	1,16–5,46	0,01
Тромбоз пупочной вены	7/26,9	1/1,7	15,88	1,16–122,64	< 0,001
Диссоциация	21/80,8	16/27,1	2,98	1,88–4,71	< 0,001
Склерозирование	3/11,5	6/10,1	1,12	0,30–4,19	0,85
Облитерирующая ангиопатия стволовых опорных ворсин	9/34,6	8/13,6	2,55	1,11–5,87	0,02
ПН хроническая (всего) компенсированная субкомпенсированная декомпенсированная	16/61,5 6/23,0 4/15,4 6/23,0	23/39,0 10/16,9 6/10,1 7/11,9	1,57 1,36 1,51 1,62	1,01–2,45 0,55–3,35 0,46–4,91 0,56–4,63	0,05 0,50 0,49 0,36

П р и м е ч а н и е:  OR – относительный риск, 95 % ДИ [НГ-ВГ] – доверительный интервал, нижняя и верхняя границы.

 

Формирование задержки роста плода при наличии плацентарной недостаточности у женщин с ИМТ более 30 кг/м2 сопровождается достоверно более высоким содержанием процента свободной меди (34,6 ± 6,9 против 14,3 ± 7,0 %, р = 0,041).

В результате пошаговой логистической регрессии по прогнозу формирования задержки роста плода определены предикторы: плацентарная недостаточность и процент свободной меди > 25 %, где плацентарная недостаточность дала долю верного предсказания 62,0 % (р = 0,01), а показатель свободной меди > 25 % увеличил долю верного предсказания до 74 % (р = 0,02). Прогнозирование задержки роста плода при плацентарной недостаточности осуществляют следующим образом: у женщины при постановке на диспансерный учет по беременности при первом скрининговом обследовании в женской консультации устанавливают нарушение жирового обмена. При сдаче обязательных скрининговых исследований в первом триместре в сыворотке крови беременной определяют содержание церулоплазмина и общей меди, процент свободной меди. При содержании свободной меди > 25 % женщину c ожирением относят в группу риска задержки роста плода и прогнозируют это осложнение. Получен патент № 2785904 от 26.09.22 г.⁴

Выводы

Показатель свободной меди > 25 %, определяемый в первом триместре беременности, может служить предиктором формирования задержки роста плода у беременных с ожирением.

 

¹ Тиньков А.А. Нарушения обмена химических элементов при ожирении и ассоциированных метаболических расстройствах и роль их коррекции в профилактике метаболического синдрома: автореф. дис. … д-ра мед. наук.

² Copper. (2024, April 22). Linus Pauling Institute, available at: https://lpi.oregonstate. edu/mic/ minerals/ copper

³ Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери: клинические рекомендации. М. 2020; 83.

⁴ Макарова Е.Л., Терехина Н.А., Падруль М.М. Способ прогнозирования синдрома задержки развития плода у беременных женщин с ожирением: патент, № 2785904 Российская Федерация. Заявка № 2022125228 от 26.09.2022. Дата регистрации 14.12.22г, дата публикации 14.12.22. Бюл. № 35; 6 с.

Об авторах

Е. Л. Макарова

Городская клиническая больница имени М.А. Тверье

Автор, ответственный за переписку.
Email: makarova_803@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1330-8341

соискатель кафедры акушерства и гинекологии № 1

Россия, Пермь

Н. А. Терехина

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: makarova_803@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0168-3785

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой биологической химии

Россия, Пермь

М. М. Падруль

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: makarova_803@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6111-5093

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 1

Россия, Пермь

Список литературы

Дополнительные файлы