Pathogenetic associations of indicators of prenatal screening of the firsr trimester of pregnancy with fetal growth retardation

Full Text

Введение

Задержка внутриутробного роста (ЗВУР) плода, или intrauterine growth retardation (FGR), по данным различных авторов, является осложнением беременности в 5–10 % случаев [1]. В мире ежегодно рождается более 13 млн младенцев с низким весом [2]. Задержка роста плода увеличивает показатели пренатальной и перинатальной смертности и заболеваемости [2–6]. Почти половина случаев мертворождения связана со ЗВУР [1, 3]. При предполагаемой массе плода менее 10-го перцентиля риск его антенатальной гибели (АГП) составляет около 1,5 %, а если имеется более выраженная задержка роста (менее 5-го перцентиля), то 2,5 % [7]. Новорожденные со ЗВУР подвержены респираторным заболеваниям, гипогликемии, повышенному риску желудочных кровотечений и гипотермии [8, 9]. Перинатальные заболевания, ассоциированные со ЗВУР, – это некротизирующий энтероколит, респираторный дистресс-синдром, бронхопульмонарная дисплазия, внутрижелудочковые кровотечения [10]. ЗВУР – вторая после недоношенности причина рождения детей с низкой массой тела. При этом риск ретинопатии недоношенных при наличии ЗВУР увеличивается в 4–5 раз [11].

Кроме того, в случае, если в период внутриутробного развития была задержка роста, в будущем у человека существенно повышается риск таких заболеваний, как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и метаболический синдром [6, 7]. Последствия ЗВУР могут сказываться в течение всей жизни [6].

В настоящее время активно проводится поиск ранних маркеров ЗВУР. При этом моделей скрининга ЗВУР с приемлемой эффективностью, разработанных и валидированных именно на российской популяции, на сегодняшний день нет.

Допплерометрия (ДМ) в современном акушерстве является неотъемлемым компонентом при обследовании беременных. Еще в 80-е гг. прошлого века было показано, что эта процедура весьма многообещающа в плане прогнозирования риска ЗВУР [12]. Однако данный маркер в первом триместре изучен более в контексте взаимосвязи с преэклампсией, чем со ЗВУР [12].

Некоторые авторы пытались оценивать и другие ультразвуковые характеристики плаценты (хориона) в первом триместре беременности, например эхогенность [1]. Получены статистически значимые различия по уровню эхогенности плаценты между женщинами с физиологическим течением беременности и пациентками со ЗВУР. Однако сами авторы признают, что эхогенность – это субъективный параметр, который может меняться, например, в зависимости от технических характеристик аппарата для УЗИ [1].

Материнские сывороточные маркеры изначально изучались в аспекте скрининга хромосомных аномалий (ХА) плода. Однако в настоящее время они все больше используются и в качестве маркеров нарушения плацентации [12–14]. Идея оценивать при проведении комплекса пренатальной диагностики не только риск ХА, но и риск акушерских осложнений, очень интересна. При этом с экономической позиции желательно использовать одни и те же маркеры либо минимальное их количество. Проводить скрининг осложнений беременности параллельно со скринингом на ХА удобно также и с организационных позиций.

Несколько маркеров сыворотки были изучены в надежде найти параметр, ассоциированный с риском ЗВУР, но ни один из них не оказался достаточно точным для использования в рутинной клинической практике в качестве единственного прогностического маркера [12]. Только комбинированный подход с использованием клинических данных, сывороточных маркеров, биофизических параметров (параметры ультразвука, артериальное давление) может повысить прогностическую значимость.

Цель исследования – определить взаимосвязь показателей комбинированного пренатального скрининга первого триместра беременности со ЗВУР плода.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе кафедры акушерства и гинекологии, трансфузиологии ФГБОУ ВО УГМУ МЗ РФ и ГАУЗ СО КДЦ ОЗМР. Проведено проспективное контролируемое открытое сплошное исследование. В исследование включались жительницы Свердловской области, которым в 2018–2020 гг. в сроке от 11 до 13 недель 6 дней был проведен комплекс комбинированной пренатальной диагностики первого триместра, включающий сбор анамнеза, УЗИ с измерением толщины воротникового пространства (ТВП) плода и оценкой визуализации носовой кости, анализ биохимических показателей: ассоциированный с беременностью протеин А (РАРР-А) и бета-субъединица ХГЧ (b-ХГЧ). Помимо этого проводилась оценка пульсационного индекса маточных артерий (PI МА) и анализ плацентарного фактора роста (PlGF).

Исследование одобрено на заседании локального этического комитета УГМУ (протокол № 2 от 19.02.2019). От всех пациенток получено согласие на участие в исследовании. Исходы беременности оценивались с помощью системы Регионального акушерского мониторинга Свердловской области [15].

Критерии включения в исследование: согласие пациентки на участие в исследовании; отсутствие ВПР плода по данным УЗИ в первом триместре.

Критерии невключения: наличие тяжелой соматической и/или психической патологии, являющейся противопоказанием для вынашивания беременности (в соответствии с приказом МЗ РФ от 3 декабря 2007 г. № 736 «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности (с изменениями и дополнениями)».

Критерии исключения:

– отказ пациентки от участия в исследовании;

– отсутствие информации об исходе беременности;

– тяжелая преэклампсия, явившаяся показанием для досрочного родоразрешения;

– самопроизвольный выкидыш либо неразвивающаяся беременность;

– самопроизвольные преждевременные роды;

– выявление хромосомных аномалий (ХА) плода;

– антенатальная гибель плода, не имеющего ЗВУР;

– плод – малый для гестационного срока, не соответствующий критериям ЗВУР.

Изначально в исследование была включена 791 женщина, но 302 пациентки были по разным причинам исключены из исследования. В итоге по исходам беременности оставшихся пациенток разделили на две группы – основную (группа 1), включавшую пациенток со ЗВУР плода (n = 75), и контрольную (группа 2) – пациентки, беременность у которых завершилась рождением живого доношенного здорового ребенка с нормальными массо-ростовыми показателями (n = 414). Диагноз «ЗВУР» в основной группе устанавливался в соответствиями с международными критериями консенсуса Delphie, одобренными ISUOG [16, 17].

Статистическая обработка. Для оценки принадлежности распределения к нормальному использовался критерий Колмогорова – Смирнова. В большинстве случаев распределение не соответствовало нормальному, поэтому значения показателей указывались в виде медианы с интерквартильным размахом (Ме (Q1–Q3)), для оценки статистической значимости различий использовался непараметрический критерий Манна – Уитни. В случае, если распределение соответствовало нормальному, для показателей указывалось среднее значение и среднеквадратичное отклонение (M ± SD), для оценки статистической значимости различий использовался критерий Стьюдента. Для корреляционного анализа применялся коэффициент корреляции Пирсона, с целью оценки значимости различий по качественным признакам – критерий хи-квадрат (c²). При значениях р < 0,05 различия трактовались как статистически значимые.

Результаты и их обсуждение

Первоначально мы провели сравнение по ряду анамнестических показателей. Средний возраст пациенток группы 1 составил 34,5 (29–38,5) г., в группе 2 – 34 (30,8–37,2) г. Различия между группами статистически не значимы. По социальному статусу и профессиональной принадлежности значимых различий также не получено. Мы оценили наличие привычных интоксикаций у пациенток исследуемых групп. Значимых различий между исследуемыми группами не выявлено (хотя в ряде публикаций есть указание на то, что курение – это фактор риска ЗВУР [3, 12]) – в обеих группах большинство пациенток не имели патологических зависимостей.

Далее были оценены массо-ростовые показатели пациенток. В группе 1 средняя масса тела составила 59,7 (55–66,3) кг, средний рост – 164 (161–170) см, средний индекс массы тела (ИМТ) – 22,2 (20,5–24,8) кг/м², в группе 2 61,3 (55,3–68) кг, 165,3 (160–170) см и 22,3 (20,2–25,1) кг/м². Пациентки группы 1 в среднем имели меньший вес, но различия статистически не значимы.

Следующим шагом была оценка акушерского анамнеза. Средний порядковый номер беременности в группах 1 и 2 соответственно был 2,69 ± 2,09 и 2,68 ± 1,57, среднее количество родов в анамнезе – 0,8 ± 0,83 и 0,87 ± 0,77. В группе 1 было больше первородящих – 29 (38,7 %) по сравнению со 122 (29,5 %) в группе 2, но статистически значимых различий получено не было. Но, что интересно, хотя повторнородящих в группе 1 в целом было меньше, многорожавших было достоверно больше – 12 (16 %), по сравнению с 12 (2,9 %) – в группе 2 (р < 0,001). Кроме того, в группе 1 было существенно больше пациенток с рубцом на матке – 10 (13,3 %) против 23 (5,6 %) (р = 0,013) и пациенток с самопроизвольными и/или артифициальными абортами в анамнезе – 35 (46,7 %) против 141 (34,1 %) (р = 0,036).

Принимали во внимание, что может иметь значение также и способ наступления беременности: в группе 1 беременность наступила в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО, ЭКО+ИКСИ) у 2 (2,7 %) женщин, в группе 2 – у 31 (7,5 %) (р > 0,05).

По частоте встречаемости соматической патологии значимых различий нам получить не удалось. А при анализе гинекологической заболеваемости установлено, что у пациенток в группе 1 значительно чаще выявлялась миома матки – у 7 (9,3 %) по сравнению с 14 (3,4 %) в группе 2 (р = 0,019).

Далее были проанализированы биохимические показатели. Результаты представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Биохимические показатели скрининга первого триместра в исследуемых группах, Me (Q1–Q3)

Показатель	Группа 1, n = 75	Группа 2, n = 414	р
β-ХГЧ, МЕ/мл	59,93 (33,22–85,74)	55,47 (35,18–86,08)	0,959
β-ХГЧ, МоМ	1,04 (0,74–2,11)	1,4 (0,9–2,18)	0,713
PAPP-A, ME/мл	1,238 (0,68–2,05)	2,25 (1,28–3,9)	< 0,001
PAPP-A, MoM	0,486 (0,33–0,8)	0,8 (0,51–1,26)	< 0,001
PlGF, ME/мл	13,73 (10,22–19,09)	17,19 (12,1–25,38)	0,002
PlGF, MoM	0,476 (0,29–0,6)	0,53 (0,36–0,75)	0,005

 

В группе пациенток, у которых во время беременности развилась ЗВУР плода, показатели PAPP-A и PlGF в первом триместре оказались сниженными, по сравнению с теми, у которых беременность протекала без осложнений и завершилась рождением здорового доношенного ребенка, чьи массо-ростовые показатели соответствовали норме. По уровню b-ХГЧ при этом различия не существенны.

Для оценки взаимосвязи биохимических показателей с риском ЗВУР проведен также корреляционный анализ и получена статистически значимая слабая обратная связь между наличием ЗВУР и уровнем РАРР-А (Мом) и PlGF (Moм) (табл. 2).

 

Таблица 2. Корреляции между наличием ЗВУР плода и биохимическими показателями

Показатель	r	p	Характер связи
β-ХГЧ, МЕ/мл	–0,038	0,448	Очень слабая обратная
β-ХГЧ, МоМ	–0,058	0,247	Очень слабая обратная
PAPP-A, ME/мл	–0,091	0,069	Очень слабая обратная
PAPP-A, MoM	–0,171	< 0,001	Слабая обратная
PlGF, ME/мл	–0,037	0,46	Очень слабая обратная
PlGF, MoM	–0,197	< 0,001	Слабая обратная

 

Далее в исследуемых группах сравнивали толщину воротникового пространства и уровень PI МА, измеренные в первом триместре (табл. 3).

 

Таблица 3. Показатели УЗИ и ДМ в исследуемых группах, Me (Q1–Q3)

Показатель,	Группа 1, n = 75	Группа 2, n = 414	р
ТВП, мм	1,74 (1,5–2,23)	1,86 (1,56–2,34)	0,229
Средний PI МА	1,73 (1,42–2,11)	1,55 (1,32–1,85)	0,024
PI МА, МоМ	1,06 (0,87–1,33)	0,98 (0,82–1,19)	0,047

 

В ряде публикаций упоминается, что уменьшение ТВП плода может быть предиктором ЗВУР [18, 19]. В группе 1 показатель ТВП действительно был ниже, чем в группе 2, но различия статистически не значимы.

По уровню PI МА получены статистически значимые различия. При беременностях, впоследствии осложнившихся ЗВУР, тенденция к затруднению маточно-плацентарного кровотока имеется уже в первом триместре.

Далее осуществлен корреляционный анализ (табл. 4). Выявлено практически полное отсутствие взаимосвязь между риском ЗВУР плода и ТВП. Связь с PI МА тоже оказалась очень слабой, тем не менее она статистически значима.

 

Таблица 4. Корреляции между наличием ЗВУР плода и показателями ТВП и PI МА

Показатель	r	p	Характер связи
ТВП, мм	0,109	0,03	Слабая прямая
Средний PI МА	0,18	< 0,001	Слабая прямая
PI МА, МоМ	0,159	0,001	Слабая прямая

 

Говоря о причинах ЗВУР, традиционно выделяют материнские, плацентарные и плодовые факторы риска [2, 7, 10, 12]. Плодовые факторы риска (врожденные пороки развития, моногенные заболевания, хромосомные аномалии) в нашем исследовании были критериями исключения. Плацентарные факторы риска можно определить в основном достаточно поздно – со второго триместра беременности. Поэтому акцент был сделан на материнских факторах риска, наиболее важными из которых оказались показатели акушерского анамнеза. В группу риска по наличию ЗВУР плода с наибольшей вероятностью попадут женщины, имеющие артифициальные и самопроизвольные аборты в анамнезе, пациентки с рубцом на матке и многорожавшие.

Выявлены статистически значимые различия по уровню РАРР-А и PlGF. Связанный с беременностью плазменный протеин А (РАРР-А) – это протеиназа, связывающая инсулиноподобный фактор роста (ИФР), уровни которой зависят от объема и функции плаценты. Некоторые авторы продемонстрировали, что сниженный уровень РАРР-А ассоциируется с неблагоприятными исходами беременности, в том числе ЗВУР [12, 20]. Мы подтвердили данные закономерности. Однако если использовать РАРР-А как изолированный маркер, чувствительность этого метода будет низкой (по данным научной литературы – 8–33 %), что недостаточно для проведения скрининга [12].

В некоторых работах отмечено снижение уровня b-ХГЧ в 11–14 недель при беременностях, осложнившихся впоследствии ЗВУР, но другие авторы, напротив, отмечают повышенный уровень данного маркера [12]. В нашем исследовании уровни ХГЧ в обеих группах оказались сопоставимыми.

Одним из ранних маркеров плацентарной недостаточности является PlGF. В некоторых публикациях показано, что при беременности, осложненной ЗВУР, уровни PlGF были ниже [6]. Однако систематических обзоров, подтверждающих прогностическую эффективность PlGF, нет. В нашей работе выявлено, что уровень PlGF у пациенток группы 1 в первом триместре был значительно ниже, следовательно, данный маркер может включаться в прогностические модели для оценки риска ЗВУР плода.

В отношении ТВП выявлено практическое отсутствие взаимосвязи с риском ЗВУР. При простом сравнении исследуемых групп по уровню этого показателя различия не достигли уровня статистической значимости, при проведении корреляционного анализа была выявлена очень незначительная взаимосвязь.

Увеличить эффективность прогнозирования ЗВУР помогает допплерометрия маточных артерий. ДМ маточных артерий (МА) – это полезный, при этом неинвазивный метод оценки между гемодинамическим компартментом плода и матери. Еще в 80-е гг. прошлого века было показано, что эта процедура весьма многообещающа в плане прогнозирования риска ЗВУР [12]. PI МА в основной группе был значительно выше, чем в контрольной, получены значимые прямые корреляционные связи между этим показателем и риском ЗВУР. Это вполне объяснимо, поскольку повышение пульсационного индекса маточных артерий ассоциировано с нарушением маточно-плацентарной перфузии, что может привести к плацентарной недостаточности.

Выводы

Таким образом, ряд анамнестических данных и показателей скрининга первого триместра имеет статистически значимую взаимосвязь с наличием ЗВУР плода, следовательно, данные показатели могут быть использованы для оценки риска данного осложнения беременности. Кроме этого, установленные нами статистические закономерности создают клинико-патогенетическую основу для разработки прогностических моделей, с высокой эффективностью предсказывающих формирование данной патологии.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Andrew A. Dektyarev

Clinical Institute of Reproductive Medicine

Email: mygamesfirst@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1124-1160

US physician

Russian Federation, Ekaterinburg

Elena V. Kudryavtseva

Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: elenavladpopova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2797-1926
SPIN-code: 7232-3743

MD, PhD, Associate Professor, Associate Professor of Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Ekaterinburg

Vladislav V. Kovalev

Ural State Medical University

Email: vvkovalev55@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8640-8418
SPIN-code: 2061-0704

MD, PhD, Professor, Head of Department of Obstetrics and Gynecology, Transfusiology

Russian Federation, Ekaterinburg

References

Supplementary files