Email this article Genetic causes of early miscarriage in patients after assisted reproductive technologies
- Authors: Rosyuk E.A.1,2, Gorodnicheva A.V.1, Menshikova I.L.1, Kazantsev Y.A.1, Shibaeva A.G.2
-
Affiliations:
- Ural State Medical University
- Center for Family Medicine
- Issue: Vol 39, No 4 (2022)
- Pages: 33-40
- Section: Original studies
- URL: https://permmedjournal.ru/PMJ/article/view/110787
- DOI: https://doi.org/10.17816/pmj39433-40
- ID: 110787
Cite item
Full Text
Abstract
Objective. To analyze the frequency of occurrence of a pathological karyotype during pregnancy that occurred naturally and through the use of ART. Miscarriage (MC) is a significant problem for the medical community. There is a number of factors affecting the process of gestation. Currently, there is an opinion about the impact of assisted reproductive technologies (ART) methods on the fetal karyotype and an increase in the risk for MC when they are used.
Materials and methods. The study used the data of karyotyping of abortive material from 256 women diagnosed the “non-developing pregnancy” with indication of age and gestational age at the time of termination of pregnancy for the period from 2018 to 2020, provided by JSC "Center for Family Medicine" in Yekaterinburg. In the course of the work, a statistical analysis of the frequency of occurrence of pathological karyotypes in different groups, identified on the basis of the method of pregnancy, was carried out.
Results. To a greater extent, the problem of MC associated with a pathological fetal karyotype, occurs during natural pregnancy. This may be due to the lack of pregravid preparation. In addition, during ART, especially with the use of donor material, the cells without karyotype abnormalities are selected. The problem of MC after the use of ART may be associated with other somatic or functional risk factors.
Conclusions. The available data on the possible genetic causes of early MC draw attention to the need for preimplantation genetic testing to make a timely diagnosis of fetal chromosomal abnormalities. In order to improve the reproductive health of the population, such method as a pregnant woman genetic passport can be proposed.
Keywords
Full Text
Введение
Невынашивание беременности (НБ) является значимой медико-социальной проблемой, имеющий особое значение в аспекте неблагоприятной демографической ситуации в стране и регионе [1]. Частота НБ составляет от 10 до 25 % в популяции. От 50 до 70 % случаев данной патологии приходится на I триместр беременности [2]. К потере беременности на ранних сроках в значительной части случаев приводит нарушение генетической структуры кариотипа [1]. Среди причин, вызывающих генетически-обусловленное НБ, можно выделить две основные группы: генетические аномалии со стороны матери и патологический генотип плода.
К НБ со стороны матери приводят мутации в генах, играющих ключевую роль в обеспечении нормальной гестации [3]: гены, кодирующие гемостатическую функцию (обеспечение имплантации эмбриона) [8], гены иммунологической системы (обеспечение выживаемости полуаллогенного плода) [5, 6], гены эндотелиальной дисфункции [6], гены фолатного цикла (обеспечение активного роста и дифференцировки тканей эмбриона) [4], гены энергетического обмена, а также гены, кодирующие гормоны и их рецепторы [7].
Учитывая идентичность генотипа плода и плаценты, отклонение от нормальной структуры генотипа плода является фактором НБ по ряду причин: во-первых, аномальный кариотип может привести к формированию летальных пороков развития плода, что приводит к прерыванию беременности [15, 17, 20]. Во-вторых, генетические мутации могут нарушать структуру генов плаценты, обеспечивающих нормальное развитие беременности: гены, кодирующие ангиогенез, ремоделирование спиральных артерий, инвазию трофобласта [15].
Причинами генетических аномалий плода выступают сбалансированные структурные хромосомные перестройки родителей (5–7 % семей), приводящие к формированию патологических гамет [15, 16], и факторы внешней среды (экологические, инфекционные, токсические и др.), обусловливающие их случайные мутации [17, 18].
В настоящее время единственной возможностью родить здорового ребенка у таких семей является обращение к программам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [7, 8], однако даже при их использовании частота НБ составляет 30 % [11, 12], а доля хромосомных аномалий – 50–65 % [13]. Учитывая, что у пар, включенных в программы ВРТ, имеются факторы дополнительного риска для НБ, утверждение о роли ВРТ в увеличении риска развития хромосомных нарушений, распространенное в медицинских кругах, – сомнительно. В связи с этим представляется значимым анализ частоты встречаемости патологического кариотипа плода как при естественной беременности, так и после ВРТ.
Цель исследования – проанализировать частоту встречаемости патологического кариотипа при беременности, наступившей естественным путем, а также с помощью применения ВРТ.
Материалы и методы исследования
Проведено одноцентровое когортное ретроспективное сравнительное исследование данных кариотипирования абортивного материала от 256 женщин с диагнозом «неразвивающаяся беременность», с указанием возраста, срока гестации на момент прерывания беременности за период с 2018 по 2020 г. на базе АО «Центр семейной медицины», г. Екатеринбург.
Пациентки были распределены на две группы:
– 1-я группа (132 человека) – случаи нормального кариотипа абортуса (51,6 %);
– 2-я группа (124 человека) – случаи с аномальным кариотипом абортуса (48,4 %).
Критерии включения в исследование: наличие диагноза «неразвивающаяся беременность в сроке до 22 недель гестации», наличие результата кариотипа абортуса.
Критерии исключения из исследования: срок потери беременности свыше 22 недель гестации, отсутствие исследования кариотипа плодного яйца (эмбриона).
Также для проведения сравнительного анализа было выделено три группы в зависимости от способа наступления беременности:
I группа (n = 36) – беременность наступила естественным путем;
II группа (n = 149) – беременность наступила в результате ЭКО+ИКСИ;
III группа (n = 26) – беременность наступила в результате ЭКО+ИКСИ с донорскими клетками (яйцеклетка и / или сперматозоид).
Работа проведена в соответствии с этическими нормами, изложенными в Хельсинкской декларации (2013). Статистическая обработка исследуемых данных выполнена при помощи пакета программ для статистической обработки данных Statistica для Windows 10 и Microsoft Excel 2010. Проверку на нормальность распределения проводили по критерию Колмогорова – Смирнова. Распределение по возрасту и сроку гестации на момент аборта соответствует нормальному.
Для качественных показателей представлены абсолютные и относительные величины (%). Статистическая достоверность оценивалась по методу одностороннего критерия Стьюдента для двух долей. Для количественных показателей представлены средние значения со стандартной ошибкой среднего, стандартное отклонение. Статистическую значимость количественных показателей определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы равен 0,05.
Результаты и их обсуждение
Абортивный материал был получен от женщин в возрасте от 23 до 46 лет, средний возраст женщин составил 34,6 ± 0,27 г. В большинстве случаев возраст женщин находится в диапазоне 30,3–38,9 г. (s = 4,3). В группах с нормальным (n = 132) и патологическим (n = 124) кариотипом, средний возраст женщин составил 34,2 ± 0,38 и 35 ± 0,39 г. соответственно. Различия незначительны и статистически не значимы (p = 0,1337).
Нормальный кариотип был выявлен в 132 случаях, что составляет 51,6 %, оставшиеся 48,4 % приходятся на патологический кариотип (n = 124).
Среди аномалий кариотипа (случаи второй группы) наиболее часто встречались анеуплоидии – в 87,1 % случаев (n = 108): моносомии (n = 14), трисомии (n = 94). Оставшуюся часть в доле аномалий занимают полиплоидии, среди которых встречались кариотипы с трехкратным (n = 8) и четырехкратным (n = 2) набором хромосом.
Срок аборта был указан в 237 случаях. В исследуемой выборке аборт происходил от 3-й до 11-й недели гестации, в среднем на 6,05 ± 0,14 недели. В большинстве случаев аборт происходил в интервале от 3,8 до 8,2 недели гестации (σ = 2,2).
В группах с нормальным и патологическим кариотипом средний срок аборта составил 5,9 ± 0,19 и 6,2 ± 0,21 недели гестации соответственно. Различия незначительны и статистически не значимы (p = 0,2761).
В 215 случаях был указан способ наступления беременности: беременность, наступившая естественным путем, – 36 (16,7 %), беременность, наступившая с помощью ВРТ, – 179 (83,3 %). Из них у 149 женщин беременность наступила путем экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с инъекцией сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ИКСИ) (83,2 %), у 26 женщин – ЭКО с ИКСИ с применением донорских клеток (14,5 %), у 2 – суррогатное материнство, у 2 – контролируемая индукция овуляции для дальнейшего естественного оплодотворения.
На основании способа наступления беременности были выделены три исследуемые группы, в которых осуществлен анализ частоты встречаемости нормальных и патологических кариотипов абортусов: I группа – кариотипы абортусов от беременностей, наступивших естественным путем (36 случаев), II группа – кариотипы абортусов от беременностей, наступивших путем ЭКО с ИКСИ с применением собственных клеток (149 случаев), III группа – кариотипы абортусов от беременностей, наступивших путем ЭКО с ИКСИ с применением донорских клеток (26 случаев) (таблица).
Частота встречаемости нормального и патологического кариотипа абортусов в исследуемых группах
Группа | Нормальный кариотип | Патологический кариотип | ||
абс. | % | абс. | % | |
I, n = 36 | 13 | 36,1 | 23 | 63,9 |
II, n = 149 | 81 | 54,4 | 68 | 45,6* |
III, n = 26 | 17 | 65,4 | 9 | 34,6** |
П р и м е ч а н и е : * – различия между I и II группами статистически достоверны, p = 0,0495; ** – различия между I и III группами статистически достоверны, p = 0,0229.
В I группе частота встречаемости патологического кариотипа составила 63,9 % (n = 23), во II – 45,6 % (n = 68), в III – 34,6 % (n = 9).
Во II (45,6 %) и III (34,6 %) группах, где наступление беременности произошло с помощью методов ВРТ, аномалии кариотипа встречаются статистически реже в сравнении с I группой (63,9 %), p = 0,0495 и p = 0,0229 соответственно. Статистически значимых различий во встречаемости патологического кариотипа между II и III группами выявлено не было, p = 0,2962.
В большей степени проблема НБ, ассоциированная с патологическим кариотипом плода, возникает при беременности, наступившей естественным путем. Это может быть связано с отсутствием в ряде случаев прегравидарной подготовки при естественном наступлении беременности. Кроме того, при ВРТ, в особенности при ВРТ с применением донорского материала, заведомо происходит отбор клеток без аномалий кариотипа. Проблема же НБ после применения ВРТ может быть связана с другими факторами риска, соматическими или функциональными, которые имеются у пациенток.
С целью повышения репродуктивного здоровья населения может быть предложен такой перспективный метод, как генетический паспорт беременной, который будет включать в себя диагностическую панель вариантов определенных патологических полиморфизмов генов, играющих важную роль в нарушении детородной функции и бесплодии. Это позволит пациенткам, минуя несколько эпизодов НБ, истощающих организм матери, сразу обратиться к помощи ВРТ для профилактики НБ по поводу патологического кариотипа плода.
Выводы
- Средний возраст женщин с диагнозом НБ с нормальным и аномальным кариотипом абортуса не отличается и составляет 34–35 лет.
- Патологический кариотип абортуса наиболее часто встречается у пациенток с естественно наступившей беременностью (63,9 %), тогда как после ВРТ аномальный кариотип отмечается в 34–45 % случаев.
- Таким образом, имеющиеся данные о возможных генетических причинах НБ на ранних сроках обращают внимание исследователей на необходимость проведения преимплантационного генетического тестирования для своевременной диагностики хромосомных аномалий плода.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
About the authors
E. A. Rosyuk
Ural State Medical University; Center for Family Medicine
Email: agorodnicheva99@gmail.com
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology
Russian Federation, Yekaterinburg; YekaterinburgA. V. Gorodnicheva
Ural State Medical University
Author for correspondence.
Email: agorodnicheva99@gmail.com
fifth-year student
Russian Federation, YekaterinburgI. L. Menshikova
Ural State Medical University
Email: agorodnicheva99@gmail.com
fifth-year student
Russian Federation, YekaterinburgYu. A. Kazantsev
Ural State Medical University
Email: agorodnicheva99@gmail.com
fifth-year student
Russian Federation, YekaterinburgA. G. Shibaeva
Center for Family Medicine
Email: agorodnicheva99@gmail.com
cytogeneticist, Head of Cytogenetic Laboratory
Russian Federation, YekaterinburgReferences
- Sinjakova A.A., Shipicyna E.V., Budilovskaja O.V., Bolotskih V.M., Savicheva A.M. Clinical, anamnestic and microbiological predictors of miscarriage. Zh. akush. i zhen. bolezn. 2019; 2: 59–70, available at: https://cyberleninka.ru/article/n/kliniko-anamnesticheskie-i-mikrobiologicheskie-prediktory-nevynashivaniya-beremennosti.
- Samigullina A.Je., Kushubekova A.K. Analysis of the frequency and structure of miscarriage. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija 2018; 6: 141 (in Russian).
- Fetisova I.N., Malyshkina A.I., Fetisov N.S. Polymorphism of folate cycle genes in women with miscarriage. Vestnik IvGMA 2019; 1: 33–36, available at: https://cyberleninka.ru/ article/n/polimorfizm-genov-folatnogo-tsikla-u-zhenschin-s-nevynashivaniem-beremennosti.
- Pereza N., Ostojić S., Kapović M., Peterlin B. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril. 2017; 107 (1): 150–9.e2.
- Shi X., Xie X., Jia Y., Li S. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Clin Genet. 2017; 91 (2): 265–84.
- Trifonova E.A., Gan'zha O.A., Gabidulina T.V., Stepanov V.A. The role of angiogenesis and endothelial dysfunction genes in the formation of the structure of hereditary predisposition to recurrent miscarriage. Medicinskaja genetika 2018; 17 (3): 34–42 (in Russian).
- Bahia W., Finan R.R., Al-Mutawa M. et al. Genetic variation in the progesterone receptor gene and susceptibility to recurrent pregnancy loss: a case-control study. BJOG 2018; 125 (6): 729–735.
- Zajkova V.V. Prediction of placental disturbances in pregnancy after ivf fertilization: dis. kand. med. nauk: 14.01.01 – Akusherstvo i ginekologiya. FGBOU VO «Yuzhno-Ural'skiy Gosudarstvennyy meditsinskiy universitet» Ministerstva zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii 2021; 128 (in Russian).
- Lebedev G.S. i dr. Male infertility in the Russian Federation: statistical data for 2000–2018. Jeksperimental’naja i klinicheskaja urologija 2019; 4: 4–13 (in Russian).
- Korshunov M.N., Korshunova E.S., Kastrikin Ju.V., Darenkov S.P. Male factor of infertility in the aspect of miscarriage. Kremlevskaja medicina. Klinicheskij vestnik 2021; 3: 78–82 (in Russian).
- Smirnova A.A., Zyrjaeva N.A., Zhordanidze D.O., Anshina M.B., Kira E.F. Miscarriage as an indication for preimplantation genetic testing. Zh. akush. i zhen. bolezn. 2019; 5, available at: https://cyberleninka.ru/article/n/ nevynashivanie-beremennosti-kak-pokazanie-k-preimplantatsionnomu-geneticheskomu-testirovaniyu.
- Ismajlova M.K. Significance of preimplantation genetic diagnosis in the program of in vitro fertilization. Medicinskij vestnik Bashkortostana 2018; 6 (78): 28–33, available at: https://cyberleninka.ru/article/n/znachimost-provedeniya-predimplantatsionnoy-geneticheskoy-diagnostiki-v-programme-ekstrakorporalnogo-oplodotvoreniya.
- Kuz'min V.N., Mashina M.A. On the influence of risk factors on the outcomes of pregnancy due to assisted reproductive technologies. Lechashhij Vrach 2020; (1): 52–54 (in Russian).
- Gopchuk E.N. Ways to improve reproductive outcomes in ART – modern evidence base and practical value. Reproduktivnoe zdorov'e. Vostochnaja Evropa 2019; 9 (4): 512–520 (in Russian).
- Kovalev V.V., Kudrjavceva E.V., Miljaeva N.M., Lavrent'eva I.V. Uchebnoe posobie: Genetic aspects of miscarriage. Ekaterinburg 2022; 104 (in Russian).
- Smirnova A.A. i dr. Preimplantation genetic testing to prevent miscarriage after IVF. Reproduktivnaja medicina 2019; 3 (40): 65–71 (in Russian).
- Fetisova I.N., Malyshkina A.I., Semenenko S.S., Bojko E.L., Polumiskova E.V., Fetisov N.S. Preimplantation genetic diagnosis of embryos in the program of in vitro fertilization as a way to prevent hereditary pathology. Vestnik IvGMA 2018; 3: 10–13, available at: https: //cyberleninka.ru/article/n/preimplantatsionnaya-geneticheskaya-diagnostika-embrionov-v-programme-ekstrakorporalnogo-oplodotvoreniya-kak-sposob-profilaktiki.
- Fetisova I.N., Posiseeva L.V., Poljakov A.V. Hereditary factors in various forms of impaired reproductive function of a married couple. Ivanovo: Ivanovo 2009; 240 (in Russian).
- Zotova N.V., Kaz'mina N.V., Markova E.V., Polstyanaya G.N., Makhalova N.A., Novosel'tseva A.V. Diagnosis of genetic factors of miscarriage. Vestnik NGU. Seriya: Biologiya, klinicheskaya meditsina 2007; 5 (3): 12–15 (in Russian).
- Tumalaeva O.M., Magomedov M.G., Magomedova D.M. Experimental modeling of non-developing pregnancy under the influence of unfavorable ecological and hygienic environmental factors. Problemy jekologicheskoj mediciny: materialy IX nauchno-prakticheskoj konferencii, Mahachkala, 18 oktjabrja 2019 goda. Mahachkala: Dagestanskij gosudarstvennyj medicinskij universitet 2019; 232–242 (in Russian).
- Kokorina N.V., Grak L.V., Al'ferovich E.N. Teratogenesis: ucheb.-metod. posobie. Minsk: IVTs Minfina 2018; 64, available at: https://elib. bsu.by/handle/123456789/218735 (in Russian).
Supplementary files
