ROLE OF FIBROUS MYOCARDIAL DISORGANIZATION IN FORMATION OF RHYTHM DISTURBANCE IN PREMATURE VENTRICULAR EXCITATION SYNDROMES

Full Text

Введение У большинства пациентов с врожденными аритмологическими синдромами регистрируют разнообразные формы нарушений ритма сердца (НРС). Примерно половину данных НРС составляют тахиаритмии, приводящие к ухудшению качества жизни и часто являющиеся жизнеугрожающими. Вероятность развития внезапной сердечной смерти (ВСС) в течение 10 лет среди пациентов с синдромом предвозбуждения желудочков превышает общепопуляционный риск и составляет от 0,15 до 0,39 %. В ряде случаев ВСС может быть первым клиническим проявлением асимптомного предвозбуждения [1, 2]. Несмотря на длительный период изучения синдромов преждевременного возбуждения желудочков, многие вопросы аритмогенеза, своевременной диагностики и выбора оптимальной тактики ведения пациентов до сих пор четко не определены. Особенно это касается бессимптомных больных, у которых регистрируются признаки предэкзитации желудочков на поверхностной ЭКГ. Согласно современным представлениям о патогенетических механизмах нарушений ритма сердца, значимый вклад может вносить изменение функциональных свойств проводящей системы сердца, где биомаркеры обмена коллагена внеклеточного матрикса могут являться доминирующим фактором. Таким образом, сывороточные биомаркеры фиброза дают косвенную оценку структурной реконструкции экстрацеллюлярного матрикса, что позволяет уточнить механизмы аритмогенеза, оптимизировать раннюю диагностику и определить тактику ведения этих пациентов с НРС [3, 4]. Изложенные выше позиции послужили основанием для определения цели и задач настоящего исследования. Цель - исследовать маркеры синтеза и деградации коллагена, параметры структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с синдромом и феноменом WPW, оценить их предикторное значение в развитии тахиаритмий. Материалы и методы исследования В условиях специализированной кардиологической клиники обследовано 73 пациента. Основная группа представлена 43 больными с синдромами преждевременного возбуждения желудочков (16 с феноменом Wolff-Parkinson-White (WPW) и 27 с синдромом WPW), средний возраст обследуемых - 25,3 ± 9,15 г. Группа сравнения - 30 пациентов с «идиопатической» фибрилляций предсердий (ФП) (средний возраст - 28,8 ± 4,25 г.) и практически здоровые ровесники. Все пациенты были сопоставимы по возрасту (U-критерий, р = 0,42) и гендерному признаку (F-критерий, р = 0,52). Обследуемые с синдромом WPW были разделены на две подгруппы: 13 человек с пароксизмами ФП и 14 пациентов с другими наджелудочковыми тахикардиями (НЖТ): в 42,9 % случаев (6 человек) - трепетание предсердий (ТП), атриовентрикулярная реципрокная тахикардия (АВРТ) с ортодромным проведением на желудочки - в 35,7 % (5 человек), у 21,4 % (3 человека) - с антидромным. У 21,4 % пациентов регистрировались оба вида АВРТ. При отборе пациентов основной группы были определены критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 17 до 45 лет с доказанным синдромом или феноменом WPW. ЭКГ-критерии: укорочение интервала PQ < 120 мс, наличие Δ-волны, сливной характер и уширение комплекса QRS > 110-120 мс, изменения сегмента ST и зубца Т, дискордантные по отношению к направленности комплекса QRS; наличие НРС; признаки дополнительных путей проведения (ДПП), выявленные в ходе ЭФИ. В ходе обследования всем пациентам проводилось общеклиническое исследование, которое включало в себя изучение жалоб, сбор анамнеза заболевания и жизни, физикальное обследование. Выполняли оценку общего и биохимического анализа крови, определение уровня гормонов щитовидной железы. В программу инструментального обследования включалось проведение электрокардиографии в 12 отведениях, длительное мониторирование ЭКГ с определением вариабельности сердечного ритма, ультразвуковое исследование сердца, а также электрофизиологическое исследование. В качестве оценки показателей факторов фиброза изучено количественное определение матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-1) и карбокситерминального пропептида (PIP) - проколлагена I типа в сыворотке крови. Уровень TIMP-1 определялся с помощью набора реагентов «HumanTIMP-1ELISA» (Bender Med Systems, Австрия) методом иммуноферментного анализа (ИФА). Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование сердца проводилось в модальном и двухмерном режимах на аппарате «Hewlett-Packard, Sonos-4500» (CША). Изучение структурно-функциональных параметров миокарда проводилась в М- и В-мо-дальных режимах. Результаты и их обсуждение Наибольшие показатели ММП-9 определялись у пациентов с синдромом WPW - 96,1 ± 33,2 нг/мл, затем в группе с феноменом WPW (54,3 ± 21,8 нг/мл; р = 0,0003), практически здоровые лица имели минимальное значение - 27,4 ± 10,9 нг/мл (р = 0,00014; р = 0,000002). При разделении пациентов в зависимости от этиологии и вида НРС были получены следующие результаты: у больных с синдромом WPW, проявляющимся ФП, ММП-9 составляла 113,9 ± 10,8 нг/мл и была значимо выше, чем во всех остальных группах (р < 0,05, U-критерий). Все пациенты с НРС достоверно отличались от практически здоровых (р < 0,05, U-критерий). Максимальное значение ТИМП-1 определялось в группе лиц с феноменом WPW и у практически здоровых лиц (418,5 ± 69,8 и 461,7 ± 72,2 нг/мл; р = 0,27). У больных с синдромом WPW ТИМП-1 был достоверно ниже - 341,1 ± 90,1 нг/мл (р = 0,002; р = 0,00012). Уровень PICP у пациентов с синдромом WPW составил 179,9 ± 76,2 нг/мл, с феноменом WPW - 97,8 ± 31,7 нг/мл (р = 0,00014). Наибольшие значения PICP были зарегистрированы у больных с синдромом WPW (с ФП - 194,6 ± 70,0 нг/мл; с другими НРС - 166,5 ± 81,7 нг/мл; р = 0,24). Изучение структурно-функционального состояния сердечной мышцы с помощью ЭхоКГ показало, что все показатели были в пределах нормы, однако сравнительный анализ позволил выявить некоторые особенности. По показателям размеров левого и правого предсердий достоверной разницы между феноменом и синдромом WPW не получено (р > 0,05, U-критерий). Однако при феномене WPW концентрация ТИМП-1 обратно коррелировала с размерами левого предсердия (ЛП), в том числе как в миллиметрах, так и в миллилитрах (R = -0,50; р = 0,04 и R = -0,52; р = 0,04 соответственно), и правого предсердия (ПП) в миллиметрах (R = -0,51; р = 0,04). При разделении пациентов группы с синдромом в зависимости от вида НРС выявлено, что линейный размер ЛП (38,2 ± 5,0 мм) и ПП (44,7 ± 4,2 мм), объем ЛП (34,3 ± 4,6 мл) у больных синдромом WPW с мерцательной аритмией был больше, чем у пациентов с синдромом WPW и различными НРС без МА (ЛП = 33,86 ± 4,82 мм, объем ЛП = 30,62 ± 4,29 мл, ПП = 39,7 ± 5,01 мм), практически здоровых (р < 0,05, U-крите-рий) и был сопоставим с больными «идиопатической» ФП (ЛП = 39,13 ± 3,54 мм, объем ЛП = 35,27 ± 3,17 мл, ПП = 46,4 ± 9,49 мм; р > 0,05, U-критерий). У пациентов с синдромом предэкзитации желудочков также установлена обратная связь показателей размеров предсердий с уровнем ТИМП-1: при различных НЖТ с линейными размерами ЛП (R = -0,55, р = 0,040) и ПП (R = -0,76, р = 0,0016), а при пароксизмах ФП - с объемом ЛП (R = -0,78, р = 0,002), размерами ЛП (R = -0,79, р = 0,0014), ПП (R = -0,92, р = 0,000009). Во всех исследуемых группах зарегистрировано достоверное снижение систолической функции левого желудочка (ЛЖ) по сравнению с практически здоровыми лицами (р < 0,05, U-критерий). При этом у пациентов с синдромом WPW и различными НРС, исключая ФП, снижение систолической функции ЛЖ ассоциировалось с повышением ММП-9 (УО: R = -0,84, р = 0,00014; ФВ: R = -0,88, р = 0,00004) и PICP (УО: R = -0,71, р = 0,0045; ФВ: R = -0,74, р = 0,003). Таким образом, выполненное исследование показало участие матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в формировании структурно-функциональных изменений миокарда у пациентов с синдромом и феноменом WPW, причем максимальный дисбаланс обмена коллагена I типа регистрируется у больных синдромом WPW с ФП. При проведении статистической обработки материала были найдены достоверные различия между показателями состояния внеклеточного матрикса в зависимости от синдрома или феномена WPW, а также наличия или отсутствия пароксизмов ФП на фоне синдрома предэкзитации желудочков. Выявленные особенности стали основой для оценки прогностической значимости маркеров фиброза в отношении риска развития ФП при синдроме предвозбуждения желудочков. Для возможности практического использования значимых предикторов возникновения НРС по типу ФП при данном аритмологическом синдроме необходимо оценить их диагностическую эффективность и определить конкретные пороговые значения. С этой целью был проведен ROC-анализ и построены графики ROC-кривых. Построение модели прогноза развития ФП выполнено с использованием данных 27 больных синдромом WPW, из них у 13 пациентов синдром предэкзитации клинически проявлялся пароксизмами ФП, а у 14 человек другими наджелудочковыми тахиаритмиями (АВРТ, ТП). В качестве классифицируемой переменной для построения графика ROC-кривых было использовано наличие ФП, а в качестве независимых переменных - значения ММП-9, линейных размеров ЛП, ПП и объема ЛП при ЭхоКГ. Площадь ROC-кривой, соответствующая значению ММП-9, составила 0,769 (р < 0,0063), что позволяет отнести ее к категории «хороших» прогностических моделей (рис. 1). Точкой разделения для концентрации ММП-9 в плазме крови является значение более 92 нг/мл (индекс Юдена 0,56), чувстви- 2.tif Рис. 1. График ROC-кривой по значению ММП-9, нг/мл тельность составляет 92 %, а специфичность - 64 % (рис. 2). Построенные ROC-кривые по параметрам ЛП можно отнести в категорию «хороших моделей», так как AUC для линейного размера ЛП составляла 0,723 (р = 0,023), а для объема ЛП - 0,717 (р = 0,0327). Площадь ROC-кривой, соответствующей значению линейного размера ПП, равнялась 0,819 (р = 0,0001), что определяет ее в категорию «очень хороших» прогностических моделей развития ФП при синдроме WPW. Достоверных отличий по значению AUC у описываемых ROC-кривых не выявлено (р > 0,05), что свидетельствует об их равноценной предикторной значимости. Оптимальное соотношение чувствительности (67 %) и специфичности (69 %) достигается при значении линейного размера ЛП более 37 мм. Точкой разделения для объема ЛП является значение более 34,2 мл (индекс Юдена 0,39), чувствительность составляет 54 %, а специфичность - 86 %. Пороговым значением для линейного размера ПП является значение более 45 мм (индекс Юдена - 0,54; чувствительность - 62 %, специфичность - 93%). 3.tif Рис. 2. Пороговое значение ММП-9 для баланса чувствительности и специфичности Таким образом, были определены маркеры фиброза и параметры ЭхоКГ, обладающие предикторной ценностью в отношении риска развития пароксизмов ФП при синдроме WPW. Выводы 1. У пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков выявлено изменение факторов фиброза, а именно повышение концентраций ММП-9, PICP и снижение ТИМП-1 в сыворотке крови. Максимальный дисбаланс серологических биомаркеров регистрируется при синдроме предэкзитации, клинически проявляющемся пароксизмами ФП, и значимо превышает таковой при «идиопатической» ФП. 2. Повышение концентрации ММП-9 свыше 92 нг/мл, увеличение линейного размера ЛП более 37 мм, объема ЛП более 34,2 мл и размера ПП более 45 мм обладают предикторным значением для возникновения ФП при синдроме WPW. 3. Изученные сывороточные маркеры фиброза, по полученным данным, возможно, принимают участие в аритмогенезе данных синдромов.

About the authors

A V Tuev

L M Vasilets

O V Khlynova

А А Krivaya

I V Shumovich

O A Parshakova

Email: Olga.parshakova@mail.ru

References

Supplementary files