MYELODYSPLASIA SYNDROME. CLINICAL CASE REPORT

Full Text

Миелодиспластический синдром (МДС) - группа заболеваний системы кроветворения опухолевой природы, при которых поражается ранний полипотентный или миелоидный предшественник, что приводит к нарушению созревания, морфологии и функции клеток крови. В руководстве по гематологии [3] в обзоре литературы [7] приводится классификация миелодиспластических синдромов ВОЗ 2008 г. [10]. Единственный вариант МДС имеет цитогенетическую специфичность - изолированную делецию del (5q). Вариант характеризуется рефрактерной анемией, нормальным или повышенным содержанием тромбоцитов в периферической крови, количеством бластов в костном мозге менее 5 %, повышенным или нормальным содержанием мегакариоцитов. Он относится к благоприятным по прогнозу. Классификация остальных вариантов МДС основана на гематологических и морфологических показателях. Так, есть вариант МДС, проявляющийся только рефрактерной анемией без увеличения бластов в периферической крови; в костном мозге - только дисэритропоэз, бластов менее 5 %. К общим лабораторным признакам МДС относятся неэффективный гемопоэз с одно- или двуклеточной цитопенией в периферической крови, морфологически - дисплазия клеток костного мозга; клинически - риск трансформации в острый миелолейкоз. Неоднородность цитологических и цитогенетических проявлений при рефрактерной анемии создает необходимость дифференциальной диагностики со многими гематологическими и негематологическими заболеваниями. Этиологию МДС удается определить лишь в 10-15 % случаев: предшествующая цитостатическая терапия, контакт с бензином, красками, пестицидами, инсектицидами, курение, алкоголизм. В лизатах костного мозга у больных МДС выявлено повышение содержания АКТ1 - онкопротеина, способствующего выживанию опухолевых клеток [6]. При более высоком содержании АКТ1 летальность больных МДС составляет 82,5 %, при более низких - 44,1 %. У больных МДС выявлены аберрантные метилированные гены, влияющие на характер течения [2]. В костномозговых предшественниках больных МДС обнаружены в 49 % аномалии кариотипа CD34+ [8]. Прогностический приоритет в плане развития острого миелоидного лейкоза отдается количеству бластов в костном мозге: от 10 % и более [1]. В обзоре литературы [7, 4] приводятся сведения о факторах риска возникновения МДС ятрогенного характера: МДС может быть спровоцирован 6-меркаптопурином, циторабином, даунорубомицином, циклофосфаном, антрациклинами, метарабином, лучевыми воздействиями. Лечение МДС включает основные и дополнительные средства. В качестве основных [3] используются 3 средства: азацитидин, децитабин, леналидомид, эпигенетические ингибиторы метилтрансфераз, иммуносупрессорные и иммуномодулирующие препараты, ростовые факторы гемапоэза. В лечении МДС используют эритропоэтины: эроэтин альфа, бета, дарб-эпоэтин [9]. Трансплантация аллогенного костного мозга у больных МДС способствует восстановлению гемопоэза, сначала эритроидного, затем гранулоцитарного ростка; репарация мегакариоцитарного ростка неполная [5]. В лечении МДС используют как программы терапии острых миелоидных лейкозов, так и малые дозы цитостатиков. Метод малых доз цитостатиков рекомендован для лечения пациентов старше 60 лет, особенно с тяжелой сопутствующей патологией, ограничивающей использование интенсивной химиотерапии и трансплантации костного мозга. Приводим клиническое наблюдение. Больной Д., 1951 года рождения, преподаватель. В 2004 г. при плановом обследовании перед поездкой на курорт выявлены анемия и тромбоцитоз в периферической крови. Эти же изменения наблюдались при обследовании на курорте, но больной по этому поводу за консультацией не обращался. В 2009 г. по поводу пневмонии находился на стационарном лечении в МСЧ № 4 г. Перми. В общем анализе крови (ОАК) от 19.11.2009 г.: гемоглобин - 90 г/л; эритроциты - 2,25 · 1012/л; гематокрит - 25,8; мегалоциты, макроциты, тельца Жолли в эритроцитах; тромбоциты - 941 · 109/л; лейкоциты - 10,8 · 109/л, лейкоформула: эозинофилы - 3 %, палочкоядерные - 6 %, сегментоядерные - 58 %, лимфоциты - 27 %, моноциты - 6 %, СОЭ - 60 мм/ч. ОАК в динамике см. в таблице. ОАК в динамике до лечения МДС Показатель 19.11.09 27.12.09 29.11.11 09.12.11 19.12.11 12.12.14 20.02.15 17.03.15 24.04.15 Гемоглобин, г/л 90 94 92,8 87 85 60 52 59 79 Эритроциты, 1012/л 2,28 2,52 3,05 2,6 2,8 1,56 1,8 1,5 2,3 ССГЭ, пг 39,5 37,3 30 33 30 38,9 28,5 - - Лейкоциты, 109/л 10,8 7,1 4,5 6,8 3,8 7 7,4 6,8 5,7 Эозинофилы, % 3 4 10 2 2 7 5 5 1 Базофилы, % - - - 7 2 1 1 2 - Миелоциты, % - - 1 - - - - - - Юные, % - - 3 - - - - - 2 Палочкоядерные, % 6 4 21 12 2 6 6 15 22 Сегментоядерные, % 58 54 34 44 42 55 58 44 52 Моноциты, % 6 3 3 6 26 4 11 6 4 Лимфоциты, % 27 35 28 29 5 27 19 28 19 Тромбоциты, 109/л 941 1226 610 620 370 801 700 750 570 Биохимический анализ крови от 19.11. 2009 г.: глюкоза - 5,3 ммоль/л; общий холестерин - 4,8 ммоль/л; билирубин общий - 23,8 мкмоль/л, прямой - 12,1 мкмоль/л; АЛТ - 108 ед/л; АСТ - 97 ед/л; общий белок - 79 г/л; тимоловая проба - 1,2 ЕД; железо - 16,3 мкмоль/л. Общий анализ мочи от 27.11.2009 г.: удельный вес - 1020, сахар - отр., белок - отр., лейкоциты - 1-2 в поле зрения. ЭКГ от 19.11.2009 г.: синусовый ритм, электрическая ось горизонтальная, неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Фибробронхоскопия от 26.11.2009 г.: атрофический бронхит. Рентгеноскопия органов грудной клетки от 27.11.2009 г.: легкие без инфильтративных и очаговых теней. Легочной рисунок деформирован за счет пневмосклероза. Средостение не смещено, тень сердца в пределах нормы. По поводу анемии был назначен «Сорбифер». Из анамнеза жизни: работает преподавателем в Пермской государственной фармацевтической академии г. Перми, профвредности и вредные привычки отрицает. Имеет здоровую дочь. В детстве перенес ОРВИ, коклюш, ветряную оспу. Страдает хроническим тонзиллитом, мочекаменной болезнью с 1975 г., дважды проведена липотрипсия (2000, 2010 гг.). Простатит с 57 лет. Наблюдается у уролога, постоянно принимает простамол и цистон. В 2004 году наблюдался у стоматолога по поводу парадонтоза. Вирусный гепатит, туберкулез, сахарный диабет отрицает. Наследственность отягощена по онкопатологии: отец умер от рака почки. Донором не был. Гемотрансфузии не получал. Аллергия на «Уротраст» в виде крапивницы. При объективном осмотре кожные покровы бледные, чистые. Гематологический статус: периферические лимфоузлы не увеличены, размеры печени и селезенки в норме. АД - 120/80 мм рт. ст. Пульс ритмичный, 68 в минуту. Границы сердца в норме, тоны ритмичные, I тон на верхушке сохранен. Частота дыхательных движений - 16 в минуту. Легкие: ясный легочной звук, дыхание везикулярное. Синдром сотрясения поясничной области отрицательный с обеих сторон. В 2011 г. с 8 по 26 декабря - лечение в отделении гематологии КМСЧ № 1. Проведено обследование. ОАК от 09.12.2011 г.: гемоглобин - 87 г/л, эритроциты - 2,6 · 1012/л, среднее содержание гемоглобина эритроцитов (ССГЭ) - 33 пг, тромбоциты - 620 · 109/л, лейкоциты - 6,8 · 109/л, эозинофилы - 2 %, палочкоядерные - 12 %, сегментоядерные - 44 %, лимфоциты - 29 %, моноциты - 6 %, СОЭ - 24 мм/ч, макроцитоз эритроцитов. Биохимический анализ крови от 09.12. 2011 г.: мочевая кислота - 359,99 ммоль/л, билирубин - 16,5 мкмоль/л, АСТ - 59,2 ед/л, АЛТ - 96 ед/л, сывороточное железо - 33 мкмоль/л, ОЖСС - 37,5 мкмоль/л. Анализ крови от 13.12.2011 г.: витамин В12 > 1000 мкг/мл (норма - 180-900), фолиевая кислота - 9,94 нг/мл (норма - 5-20). Коагулограмма от 09.12.2011 г.: ПТВ - 16,3 с, ТВ - 11,7 с, фибриноген - 2 г/л, АПТВ - 29,9 с, этаноловый тест - отрицательный. Миелограмма от 09.12.2011 г.: пунктат костного мозга клеточный. Бласты - 1,5 %. Гранулоцитарный росток - 44,5 %, задержка созревания гранулоцитов. Эритроидный росток расширен - 41,6 %, из них 11,6 % - мегалобласты. Мегакариоцитарный росток гиперплазирован. Отшнуровка тромбоцитов обильная. Заключение: смешанный тип кроветворения (нормобластический и мегалобластный). Гиперплазия мегакариоцитарного ростка с повышенной функцией тромбоцитообразования. Трепанобиопсия костного мозга от 21.12. 2011 г.: костный мозг клеточный, соотношение жировой и миелоидной ткани 1:1. Микромегакариоциты. Многоядерные мегакариоциты. Эритроцитарный росток сужен. В клеточном составе преобладают незрелые формы. Цитогенетическое исследование костного мозга от 29.12.2011 г.: кариотип 46×5 [11]. Заключение: проанализированы 11 клеток. Количество хромосом 46. Структурных аберраций не обнаружено. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости от 15.12.2011 г.: печень и селезенка не увеличены. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Деформация желчного пузыря. Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) от 13.12.2011 г.: очаговый атрофический гастрит. Ректороманоскопия от 19.12.2011 г.: органической патологии не выявлено. Ирригоскопия от 20.12.2011 г.: органические изменения не определяются. Дивертикулез нисходящей и сигмовидной кишки. Антитела к ВИЧ от 12.12.2011 г.: не обнаружены. HBsAg и анти-HCVIgG - отрицательные. Микрореакция на сифилис от 12.12.2011 г.: отрицательная. Группа крови - А(II) Rh+ (положительный). Клинический диагноз. Основной: Анемия нормохромная 2-й степени тяжести, неясного генеза. Тромбоцитоз. Сопутствующий: Атрофический очаговый гастрит. Хронический простатит. Мочекаменная болезнь. После выписки наблюдался участковым терапевтом и гематологом. ОАК от 08.10.2013 г.: гемоглобин - 67 г/л, эритроциты - 2,01 · 1012/л, тромбоциты - 863 · 109/л, лейкоциты - 7,7 · 109/л, лейкоформула: эозинофилы - 3 %, палочкоядерные - 9 %, сегментоядерные - 54 %, лимфоциты - 30 %, моноциты - 4 %, СОЭ - 43 %. Анализ крови от 25.02.2015 г.: витамин В12 > 1000 пг/мл, трансферрин - 145 мг/дл, ферритин - 1129 нг/мл (норма - 25-250), фолиевая кислота - 4,96 нг/мл, эритропоэтин - 395 мМЕ/мл (норма - 3,7-31,5), билирубин общий - 36 мкмоль/л, прямой - 12,5 мкмоль/л, сывороточное железо - 36 мкмоль/л, креатинин - 93,5 мкмоль/л, общий белок - 71 г/л, фосфор - 1,3 ммоль/л, цинк - 15,4 ммоль/л. Повторная госпитализация в гематологическое отделение КМСЧ № 1 с 16.03.2015 г. по 08.04.2015 г. Основной диагноз: МДС. Рефрактерная анемия тяжелой степени. Тромбоцитоз. Осложнения: Миокардиодистрофия. Сердечная недостаточность IIА стадии, II ФК (NYHA). Сопутствующие: Атрофический гастрит. Дивертикулез нисходящей и сигмовидной кишки. Мочекаменная болезнь. Хронический пиелонефрит, латентное течение. ХПН 0. Миелограмма от 17.03.2015 г.: костный мозг клеточный. Сужение гранулоцитарного ростка, резкая нормобластическая реакция костного мозга с элементами миелобластов. Раздражение мегакариоцитарного ростка. Отшнуровка тромбоцитов сохранена. ОАК от 17.03.2015 г.: гемоглобин - 59 г/л, эритроциты - 1,5 · 1012/л, тромбоциты - 758 × × 109/л, лейкоциты - 6,8 · 109/л, эозинофилы - 5 %, базофилы - 2 %, палочкоядерные - 15%, сегментоядерные - 44 %, лимфоциты - 28 %, моноциты - 6 %, СОЭ - 28 г/л. УЗИ органов брюшной полости от 23.03.2015 г.: размеры печени и селезенки не увеличены. Диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Холецистит. Мочекаменная болезнь, признаки хронического пиелонефрита. Синусная киста левой почки. ФГДС от 26.03.2015 г.: бульбостаз. Ректороманоскопия от 01.04.2015 г.: органической патологии не выявлено. Ирригоскопия от 02.04.2014 г.: дивертикулез нисходящей и сигмовидной кишки. ЭКГ от 17.03.2015 г.: ритм синусовый, 81 в минуту. Неполная блокада передне-верхней ветви левой ножки пучка Гиса. Проведено лечение: переливание эритромассы - без осложнений, «Аллопуринол», 300 мг/сут., «Кардиомагнил», 75 мг/сут. После курса лечения ОАК от 08.04.2015 г.: гемоглобин - 80 г/л, эритроциты - 2,3 · 1012/л, ССГЭ - 35 пг, тромбоциты - 639 · 109/л, лейкоциты - 6,3 · 109/л, базофилы - 1 %, эозинофилы - 3 %, юные - 2 %, палочкоядерные - 20 %, сегментоядерные - 55 %, лимфоциты - 16 %, моноциты - 3 %, СОЭ - 18 мм/ч. Последующая госпитализация с 27.04. 2015 по 20.05.2015 г. с диагнозом: МДС. Рефрактерная анемия тяжелой степени. Тромбоцитоз. Осложнения: Миокардиодистрофия. Сердечная недостаточность IIА стадии, II ФК (NYHA). Сопутствующие: Атрофический гастрит. Дивертикулез нисходящей и сигмовидной кишки. Мочекаменная болезнь. Хронический пиелонефрит, латентное течение. ХПН 0. С 23.04.2015 по 07.05.2015 г. проведен курс малых доз «Цитозара», по 40 мг подкожно в день на фоне заместительной терапии эритромассой, дополнительная терапия «Кардиомагнилом». ОАК от 19.05.2015 г.: гемоглобин - 80 г/л, эритроциты - 2,5 · 1012/л, тромбоциты - 113 · 109/л, лейкоциты - 1,9 · 109/л, юные - 1 %, палочкоядерные - 6 %, сегментоядерные - 47 %, лимфоциты - 37 %, моноциты - 9 %, СОЭ - 30 мм/ч. ОАК от 10.06.2015 г.: гемоглобин - 81 г/л, эритроциты - 2,3 · 1012/л, цветовой показатель (ЦП) - 34 пг, тромбоциты - 352 · 109/л, лейкоциты - 5,3 · 109/л, эозинофилы - 8 %, палочкоядерные - 13 %, сегментоядерные - 55 %, лимфоциты - 21 %, моноциты - 2 %, плазматические клетки - 1 %, СОЭ - 57 мм/ч. ОАК от 17.06.2015 г.: гемоглобин - 81 г/л, эритроциты - 2,3 · 1012/л, ЦП - 34 пг, тромбоциты - 70 · 109/л, лейкоциты - 6,3 · 109/л, эозинофилы - 8 %, палочкоядерные - 7 %, сегментоядерные - 50 %, лимфоциты - 54 %, моноциты - 1 %, СОЭ - 55 мм/ч. Биохимический анализ крови от 15.06. 2015 г.: ЛДГ - 358 МЕ, АСТ - 22 ед/л, АЛТ - 40 ед/л, ЩФ - 179 ед/л, креатинин - 174,9 мкмоль/л, мочевая кислота - 260 ммоль/л, общий белок - 63 г/л, глюкоза - 5,56 ммоль/л, билирубин общий - 18,7 мкмоль/л, билирубин прямой - 7,5 мкмоль/л. Больной продолжает принимать эритропоэтин по 10 000 МЕ 3 раза в неделю парентерально, внутрь - «Сорбифер» по 1 таблетке в день. Специфической терапии не получает. Наблюдается гематологом. Контрольная стернальная пункция планируется для определения дальнейшей тактики лечения. Таким образом, лабораторные и клинические признаки миелодиспластического синдрома были выявлены в 2004 г., но диагноз МДС установлен в 2015 г. В течение этого времени у больного наблюдалась нарастающая рефрактерная анемия; маркеры анемии - сывороточное железо, витамин В12, фолиевая кислота были в норме. Трудность диагностики состояла в том, что нужно было дифференцировать с симптоматическими анемиями на фоне раковых болезней и онкогематологии. Путем стернальной пункции и трепанобиопсии были исключены острые и хронические лейкозы, вместе с тем результаты этих исследований свидетельствовали в пользу МДС, так как выявлен неэффективный эритропоэз при гиперклеточном костном мозге, гипертромбоцитоз. Не выявлено онкопатологии со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, мужских половых органов. Проведен дифференциальный диагноз между вариантами МДС. Было подозрение на МДС с делецией del (5q), но цитогенетический анализ не выявил структурных аберраций кариотипа, поэтому этот вариант был исключен. Были исключены варианты рефрактерной анемии (РА) с избытком бластов в костном мозге, так как в пунктате костного мозга количество бластов было всего 1,5 %. Исключена РА с многолинейной дисплазией, поскольку нарушение обнаружено только в эритропоэзе. Исключен МДС неклассифицируемый, так как не было лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении. Таким образом, диагностирована РА с однолинейной дисплазией в эритроидном ростке без рефрактерной лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении. Планируется повторение цитогенетического исследования, поскольку структурные аберрации могут появиться позднее; повышенное содержание тромбоцитов у больного дает основание предполагать, что в динамике может появиться del (5q). В процессе лечения малыми дозами «Цитозара» снизилось количество тромбоцитов до субнормальных величин, количество лейкоцитов нормальное, гемоглобин остается пониженным. Состояние больного удовлетворительное, наблюдается гематологом. После повторной стернальной пункции решится вопрос о продолжении цитостатической терапии. Выводы При наличии рефрактерной анемии, когда сывороточное железо, фолиевая кислота, витамин В12 в норме; при одновременном наличии тромбоцитоза и отсутствии гематологических и клинических признаков лейкоза и онкопатологии внутренних органов следует направить диагностический поиск в сторону МДС с последующей его дифференциацией. В случае определения варианта МДС необходимо раннее специфическое лечение варианта МДС, наблюдение гематологом для предупреждения возможного развития острого или хронического миелолейкоза.

About the authors

G D Babushkina

N V Kiryanova

Email: nwk_08@mail.ru

N I Popova

M E Golubeva

G V Firsova

T V Kiryanova

References

Supplementary files