Clinical case: type II/IIIA mucolipidosis in a child

Full Text

Введение

Муколипидоз (МЛ) – наследственное заболевание, относящееся к группе орфанных болезней [1]. По старой классификации муколипидозов было выделено четыре типа: I, II, III и IV соответственно. По мере изучения биохимических процессов в современной классификации различают уже два типа: II альфа/бета тип и III тип (III A и III C) [2].

Частота встречаемости в мире зависит от региона и составляет в среднем около 1:200 тыс. новорожденных. Наибольшая распространенность МЛ зарегистрирована в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан в провинции Квебек (Канада) и составляет 1:6 184 новорожденных [3].

Муколипидозы II и IIIА тип (МЛ II/IIIА) относятся к группе наследственных болезней накопления с аутосомно-рецессивным типом наследования. Развитие заболевания связано с дефектом гена GNPTAB (12q23.2), кодирующего альфа- и бета-субъединицы N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы [2; 4]. Дефицит этого фермента приводит к невозможности присоединения к лизосомным энзимам маннозо-6-фосфата – главного транспортера лизосомных ферментов в лизосомы. Возникает их тотальный дефицит [4; 5], что вызывает накопление кислых гидролаз в лизосомах клеток печени, селезенки, легких, головного мозга. Клинически это проявляется дисплазией костей и суставов, помутнением роговицы, грубыми чертами лица (высокий узкий лоб, плоская переносица, опухшие веки, эпикант, гипертрофия десен, макроглоссия), деформациями грудной клетки, косолапостью, деформациями длинных костей, мышечной гипотонией, нарушением нейропсихомоторного развития, умственной отсталостью. У некоторых больных встречаются органические дефекты внутренних органов как врожденного, так и приобретенного характера.

Диагноз МЛ часто сложно заподозрить сразу, так как его проявления могут маскироваться под другие, более распространенные метаболические и эндокринные нарушения [4]. Характерные рентгенологические изменения в костной ткани могут быть описаны общим термином «рахитоподобные». Обычно диагноз становится очевидным в раннем возрасте.

Подтверждается МЛ наличием мутантного гена GNPTAB при проведении полного секвенирования генома. Биохимический анализ мочи может выявить повышенную экскрецию олигосахаридов, при этом мукополисахаридурия в пределах нормы. В диагностике также может направить в правильное русло исследование активности лизосомных гидролаз – для МЛ характерно превышение нормы в 5–20 раз [4; 5].

Этиопатогенетической терапии не существует, лечение носит поддерживающий (паллиативный) характер. За рубежом разрабатываются такие методы лечения, как заместительная энзимотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, генная терапия и редактирование генома на основе кластеризованных коротких палиндромных повторов с регулярным интервалом [4].

Цели исследования – изучение возрастных особенностей клиники МЛ, возможности коррекции витальных отклонений при данном заболевании, а также формирование настороженности у врачей в отношении генетически детерминированных синдромов (ГДС).

Материалы и методы исследования

Проведен анализ амбулаторной карты (ф – 112у) и данных электронной медицинской карты (ЭМК) РИАМС «ПроМед».

Клинический случай

Мальчик П., 3 года 11 месяцев. Ребенок от IX беременности, протекавшей на фоне анемии легкой степени, маловодия и фетоплацентарной недостаточности. Роды четвертые в сроке 39 недель. Масса при рождении 2360 г (SDS массы -2,41), длина тела при рождении 48 см (SDS роста -1,0). Оценка по шкале АПГАР 8/9 баллов. При рождении отмечались множественные стигмы дизэмбриогенеза: крупные надбровные бугры, низкие надбровные дуги, широкая переносица, выпуклые альвеолярные отростки, низкорасположенные уши, крупный язык, деформация грудной клетки по типу килевидной, относительно короткие конечности, диастаз прямых мышц живота, пупочная грыжа и пахово-мошоночная грыжа справа. Со вторых суток жизни появилось стридорозное дыхание и участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры, после чего ребенок был переведен в отделение патологии новорожденных с диагнозом: задержка внутриутробного развития по диспластическому типу III степени. Генетически-детерминированный синдром? Наследственная болезнь обмена (НБО): муколипидоз?

Проведено полное клиническое обследование. Биохимический анализ мочи на НБО не показал каких-либо отклонений. При рентгенологическом обследовании костей были выявлены: колоколообразная деформация грудной клетки, формирование передних отрезков ребер по типу «рахитических четок» расширение дистальных метафизов бедренных костей с неровными, размытыми контурами, наличие краевых козырьков в проксимальных диафизах большеберцовых костей, а также патология со стороны внутренних органов: вентрикуломегалия и расширение межполушарной щели, субэпендимальная киста слева, двустворчатый аортальный клапан, увеличение размеров почек, деформация желчного пузыря, спленомегалия.

В возрасте 4 месяцев методом прямого секвенирования генома проведен ДНК-анализ и выявлена мутация гена GNPTAB c.1123C > T в гетерозиготном состоянии и c.2212C > A в гетерозиготном состоянии и подтвержден диагноз: муколипидоз II/IIIА тип.

С рождения у мальчика отмечалась задержка физического и психомоторного развития. До года ребенок не болел острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ), а с 1 года 2 месяцев начались частые ОРЗ, осложненные бронхообструктивным синдромом (9 эпизодов), пневмониями (4 эпизода), с явлениями дыхательной недостаточности I–II степени. Проводилось обследование и лечение в условиях стационара, где обнаружены врожденные пороки развития трахеобронхиального дерева (ларинготрахеобронхомаляция II степени). Ребенок плохо прибывал в массе с периода новорожденности во многом и за счет явлений токсикоза и эксикоза на фоне ОРЗ. В возрасте 2 лет 8 месяцев ребенок имел массу тела 7200 г (SDS массы -5,6), рост 71 см (SDS роста -6,48), ИМТ 14,3 (SDS ИМТ -1,22).

В 3 года 8 месяцев ребенок не сидит, не стоит, не ходит, функции тазовых органов не контролирует, не разговаривает. Самостоятельно переворачивается в кроватке, пытается ползать. В последние месяцы отмечено нарушение акта глотания. Со стороны костно-мышечного аппарата выявлены контрактуры плечевых и тазобедренных суставов, фиксированный кифоз на уровне поясничного отдела позвоночника, сгибательная контрактура межфалангового сустава I пальца правой кисти.

В 3 года 8 месяцев ребенку присвоен статус паллиативного больного. Тогда же проведена чрескожная эндоскопическая гастростомия и трахеостомия. Ребенок находится на постоянной кислородной поддержке увлажненным кислородом с потоком 1 л/мин. Кормление смесью «Нутризон» из расчета 11,1 ккал/см/сут и 2–3 г/кг/сут белка через гастростомическую трубку 5 раз в день. В качестве докорма для достижения необходимого калоража один раз в день дается каша. Путем улучшения доставки питательных веществ (гастростома) и постоянного расчета актуальных потребностей ребенка в калораже и белке достигнуты постепенные прибавки в весе и росте.
К 3 годам 10 месяцам ребенок имел массу 8,5 кг (SDS массы -4,79) и рост 75 см (SDS роста -6,63), ИМТ 15,1 (SDS ИМТ -0,20). Оказание медицинской помощи ребенку происходит на дому выездной бригадой паллиативной помощи Городской детской клинической больницы № 3 им. И.П. Корюкиной. Ребенок получает специализированное питание, расходные материалы (для обеспечения кислородной поддержки через трахеостомическую трубку и ухода за гастростомой) и консультации специалистов по профилю педиатрии, диетологии, анестезиологии-реаниматологии, ортопедии, неврологии.

Мальчик не вакцинирован.

Результаты и их обсуждение

Диагноз муколипидоза у пациента П. был заподозрен в роддоме, что указывает на высокую настороженность врачей в отношении генетически-детерминированных синдромов. Этот случай муколипидоза второй в Пермском крае. Мальчик от четвертых родов, в семье еще есть трое здоровых детей. С  возрастом клинические проявления МЛ нарастали – до года не болел острыми заболеваниями, отмечены отклонения в физическом и нервно-психическом развитии. С года до 3 лет регистрируются частые ОРЗ с бронхообструкцией и пневмонии, протекающие с дыхательной недостаточностью, требующие интенсивной терапии. В этот период отмечается остановка в наборе веса и угасание ранее приобретенных навыков, фиксируется нарастание патологии со стороны костной системы – контрактуры суставов и кифоз позвоночника, появляются нарушения в акте глотания. В 3 года 8 месяцев ребенку присвоен статус паллиативного пациента, установлена гастро- и трахеостома. Зондовое кормление, расчет калорийности питания дали значительную прибавку в весе – 900 г за три месяца.

Выводы

Современные методы диагностики генетических заболеваний становятся доступными для рутинной педиатрической практики. Своевременно и правильно поставленный диагноз в случае МЛ не играет большой роли в прогнозе продолжительности жизни, так как нет специфического лечения данного заболевания. Но правильная организация наблюдения за пациентом с НБО на педиатрическом участке может значительно повысить качество жизни больного и его семьи. Необходим комплексный, преемственный подход разных специалистов: диетолога, гастроэнтеролога, врача паллиативной медицины, педиатра, пульмонолога, ортопеда, своевременная коррекция отклонений в состоянии здоровья, организация стационара на дому с необходимым оборудованием для поддержания витальных функций. Очень важной для таких пациентов является своевременная вакцинация по индивидуальному плану с учетом противопоказаний как защита от интеркуррентных инфекций, способных вызвать ухудшение основного заболевания или гибель пациента.

 

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов равноценен.

About the authors

Yu. N. Balkunova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: keaperm@mail.ru

resident, Department of Faculty and Hospital Pediatrics

Russian Federation, Perm

E. A. Kochergina

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: keaperm@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Pediatrics with Course of Polyclinic Pediatrics

Russian Federation, Perm

N. A. Bazanova

City Children’s Clinical Polyclinic №6

Email: keaperm@mail.ru

doctor of the highest category, Head of the Unit of Medicosocial Care

Russian Federation, Perm

References

Supplementary files