Gender characteristics of non-alcoholic fatty liver disease course

Full Text

Введение

Распространенность неалкогольной жировой печени (НАЖБП) растет во всем мире. Разнообразие клинических проявлений, механизмов развития и исходов НАЖБП обусловлено множеством факторов: возрастных, гендерных, генетических и этнических, употреблением алкоголя, характером питания, гормонального статуса, особенностей микробиоты, коморбидных состояний и метаболического статуса [1].   

НАЖБП демонстрирует заметные различия в распространенности и тяжести в зависимости от пола. Встречаемость НАЖБП, по некоторым данным, выше среди мужчин, чем среди женщин, – 40 против 26 % [2].
Однако при детальном рассмотрении различных возрастных групп обнаруживается, что у женщин репродуктивного возраста частота НАЖБП ниже, чем у мужчин; в то же время после менопаузы распространенность заболевания у женщин становится равной распространенности у мужчин, а по некоторым данным – даже ее превышает. Продолжающиеся эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования указывают на более высокий риск НАЖБП и распространенного фиброза печени у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами в пременопаузе, а также на то, что у пожилых женщин с НАЖБП смертность выше, чем у мужчин [3]. В недавно опубликованных исследованиях отмечены тенденция к увеличению распространенности НАЖБП среди женщин за последние 10 лет [4], а также более резкий рост смертности по сравнению с мужчинами [5], обусловленный сердечно-сосудистыми осложнениями, что относит их к группе риска. Большинство исследований, в которых диагнозы «стеатогепатит» и «фиброз» подтверждали гистологически, указывают на то, что риск их развития выше у женщин, чем у мужчин, независимо от метаболических факторов [6–9], при этом риск развития гепатоцеллюлярной карциномы значительно выше у мужчин [10].

Наблюдаемому гендерному неравенству способствует множество факторов, которые нуждаются в углубленном изучении, чтобы лучше понять механизмы, стоящие за ними, и терапевтические меры, которые могут быть приняты.

Цель исследования – изучить клиническую картину, функциональные показатели печени, липидный спектр, уровень провоспалительных цитокинов и маркеров дисфункции эндотелия у пациентов с НАЖБП с целью выявления гендерных различий.

Материалы и методы исследования 

В исследуемую группу вошли 52 человека с НАЖБП на фоне ожирения (средний возраст 43,0 ± 11,1 года), в том числе 17 мужчин (33 %) и 35 женщин (67 %). В анамнезе у всех пациентов с НАЖБП было гиперкалорийное питание на протяжении длительного периода времени, но в то же время отсутствовало чрезмерное употребление алкоголя, прием лекарственных препаратов и вредные производственные факторы, способные вызвать развитие стеатоза печени. В группу сравнения вошли 30 практически здоровых лиц (средний возраст 42,3 ± 7,0 года) без патологии печени и ожирения, из них 36 % мужчин и 64 % женщин.

Всем обследуемым рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), определяли функциональные показатели печени: аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), щелочную фосфатазу (ЩФ), общий и прямой билирубин определяли реактивами фирмы Abbott (США), гамма-глутамилтрансферазу (ГГТП) с помощью наборов ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск) на автоматическом биохимическом анализаторе Architect-4000 (США). Показатели липидного спектра общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) определяли с помощью наборов ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск) на автоматическом биохимическом анализаторе Landwind LW C200i (Китай). Фракцию ЛПОНП рассчитывали по формуле: ТГ/2,2, индекс атерогенности (ИА) по формуле (ХС–ЛПВП) /ЛПВП.

Концентрации фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкина-6 (IL-6) и васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) в сыворотке крови определяли с использованием наборов фирмы «ВекторБест» (Россия, г. Новосибирск) методом иммуноферментного анализа и регистрацией результатов на фотометре Stat-Fax 2100 (США). Функциональную активность фактора Виллебранда (vWF) оценивали по уровню агрегации с индуктором ристоцетином реактивами фирмы НПО «РЕНАМ» (Россия, г. Москва) на лазерном агрегометре «Биола-230LA» НПФ БИОЛА (Россия, г. Москва).

Стеатоз печени определяли на основании ультразвукового исследования с использованием стационарного ультразвукового сканера Medison CO, LTD, датчики с частотой 5–7,5 МГц, по традиционной методике при наличии следующих признаков: диффузная гиперэхогенность печени, увеличение эхогенности печени по сравнению с почками, дистальное затухание эхосигнала, обеднение сосудистого рисунка [11].

Статистическая обработка полученных данных проводилась на ПК с использованием встроенного пакета анализа табличного процессора Excel® 2016 MSO (© Microsoft, 2016), авторского (© В.С. Шелудько,
2001–2016) пакета прикладных электронных таблиц (ППЭТ) Stat2015. Для анализа количественных признаков применялись медиана (Me) и квартили (Q₁, Q₃). Для сравнения двух групп между собой использовали критерий Манна – Уитни (U). Различия между выборками считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

В исследуемой группе с НАЖБП наблюдалось преобладание женщин, которое составило 67 %, средний возраст пациентов 43,0 ± 11,1 года. По другим исследованием среди пациентов со стеатозом печени выявлено преобладание женского пола (67,9 %). При этом пациенты мужского пола с НАЖБП имели более ранний возраст дебюта заболевания по сравнению с женщинами [12].

Среди жалоб мужчин и женщин с НАЖБП преобладали общая слабость (30 и 35 % соответственно), боли (15 и 20 %) и тяжесть в правом подреберье (30 и 35 %), явления диспепсии ‒ отрыжка (30 и 40 %), тошнота (15 %), изжога (10 %), метеоризм (10 %). В целом диспепсические нарушения несколько преобладали в группе женщин со стеатозом печени по сравнению с таковыми в группе мужчин. Структура жалоб пациентов с НАЖБП в зависимости от гендерной принадлежности представлена в табл. 1.

Гипертоническая болезнь отмечалась у 50 % женщин и 48 % мужчин со стеатозом печени, сахарный диабет 2-го типа – у 19 и 15 % соответственно. Все пациенты с НАЖБП вне зависимости от пола имели ожирение разной степени выраженности. Ожирение 1-й степени регистрировалось у 42 % женщин и 50 % мужчин со стеатозом, 2-й – у 35 и 33 %, 3-й – 23 и 17 % соответственно. По данным других исследований, сопутствующие состояния пациентов с НАЖБП включали ожирение, дислипидемию, нарушение моторики пищеварительного тракта и желчнокаменную болезнь [12]. Согласно метаанализу Z.M. Younossi и соавт. (2016), с НАЖБП чаще всего ассоциированы такие метаболические нарушения, как ожирение, сахарный диабет второго типа, гиперлипидемия, артериальная гипертензия и метаболический синдром [13].

 

Таблица 1. Структура жалоб пациентов с НАЖБП в зависимости от пола

Жалоба	Мужчины с НАЖБП	Женщины с НАЖБП
Общая слабость, %	30	35
Боли в животе, %	15	20
Тяжесть в правом подреберье, %	30	35
Тошнота, %	15	10
Изжога, %	10	20
Отрыжка, %	30	40
Метеоризм, %	10	15
Нарушение стула, %	10	15

 

При ультразвуковом исследовании у всех пациентов имелись признаки стеатоза печени: диффузная гиперэхогенность паренхимы печени и неоднородность ее структуры, нечеткость и/или подчеркнутость сосудистого рисунка, дистальное затухание эхосигнала.

При анализе функциональных печеночных тестов у пациентов с НАЖБП уровни трансаминаз и билирубина вне зависимости от пола находились в пределах референсных значений. При этом уровни ГГТП и ЩФ у мужчин и женщин со стеатозом были значимо выше, чем в группе сравнения, что свидетельствует о наличии у них синдрома холестаза, более выраженного у мужчин (табл. 2).

По данным литературы признаки цитолиза определяются у 50–90 % пациентов с клинической формой стеатогепатита. При этом трансаминазы не превышают 2‒4 верхние границы референтного интервала. Для отличия гистологически верифицированного стеатогепатита от стеатоза были предложены пороговые значения показателей АЛТ (> 60 ЕД/л) и АСТ (> 35,2 ЕД/л) [14]. Нормальный уровень трансаминаз у наших пациентов подтверждал наличие у них клинической формы стеатоза печени. У больных с НАЖБП примерно в 90 % случаев уже на стадии стеатоза выявляется повышение уровня ГГТП в среднем до уровня 3–4 верхних пределов нормы. Высокий уровень ГГТП является предиктором выраженного ФП у пациентов с НАЖБП. По данным литературы уже на стадии стеатоза может выявляться повышение уровня ГГТП в среднем до уровня 3–4 верхних пределов нормы [15].

У пациентов с НАЖБП вне зависимости от пола регистрировалась дислипидемия в виде: гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, ЛПНП-емии, снижения ЛПВП и повышения ЛПОНП без гендерных различий (см. табл. 2). Дислипидемия по данным литературы выявляется у 55‒80 % больных НАЖБП, у 20–92 % регистрируется гипертриглицеридемия [15].

Концентрации провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-6 в сыворотке крови пациенток женского пола со стеатозом были значимо выше, чем в группе сравнения и у мужчин с НАЖБП (см. табл. 2). Известно, что повышение содержания IL-6 свидетельствует о наличии системного воспаления, в том числе при стеатогепатите [16]. Связь этого цитокина с гендерными различиями у пациентов с НАЖБП была изучена на животных моделях, в которых уровень IL-6 был повышен в печени самок рыбок данио [17].

Для оценки наличия эндотелиальной дисфункции (ЭД) нами были использованы два лабораторных маркера [18]: показатель нарушений гемостатической функции эндотелия и его повреждения – vWF, и маркер нарушений ангиогенной функции эндотелия – VEGF. При анализе этих тестов значимого повышения функциональной активности vWF у пациентов со стеатозом не было найдено, что свидетельствует об отсутствии повреждения эндотелия. Однако обнаружено нарушение ангиогенной функции эндотелия в виде повышения концентрации VEGF,
более выраженное у мужчин в сравнении с женщинами со стеатозом (р = 0,031) (см. табл. 2).

Существуют значительные биологические различия между мужчинами и женщинами, обусловленные различиями в хромосомном составе и уровнях половых гормонов, в отличие от гендерных различий, возникающих в результате социокультурных влияний, которые приводят к различиям в образе жизни, которые могут оказывать значительное влияние на патогенез этого сложного заболевания [19]. По мнению некоторых исследователей, у женщин сложное взаимодействие, включающее генетические полиморфизмы, пищевые привычки, эндогенные половые гормоны, возраст наступления менархе, менопаузальный статус, дисметаболические особенности и заместительную гормональную терапию, модулирует риск развития стеатоза, стеатогепатита и фиброза [20].

Другие авторы полагают, что что эстроген ингибирует активацию и пролиферацию звездчатых клеток печени, а значит и фиброз. M. Tobari et al. [21], обследовав 762 пациента

 

Таблица 2. Исследуемые показатели у мужчин и женщин с НАЖБП и в группе сравнения

Показатель	Группа 1 (сравнения)	Группа 2 (мужчины с НАЖБП)	Группа 3 (женщины с НАЖБП)	р
ИМТ, кг/м2	20,7 ± 1,0	36,3 (29,0; 42,8)	36,1 (33,0; 40,9)	р1–2 = 0,001 р1–3 = 0,001 р2–3 = 0,939
АЛТ, Ед/л	16,4 (14,5–17,8)	32,0 (27,5; 35,2)	17,0 (13,8; 24,1)	р1–2 = 0,035 р1–3 = 0,350 р2–3 = 0,001
АСТ, Ед/л	19,0 (18,0–26,2)	23,6 (21,0; 29,3)	19,5 (17,0; 25,3)	р1–2 = 0,715 р1–3 = 0,650 р2–3 = 0,040
Общий билирубин, мкмоль/л	9,7 (8,4–11,6)	15,3 (11,7; 19,2)	10,3 (8,5; 13,5)	р1–2 = 0,450 р1–3 = 0,531 р2–3 = 0,179
Прямой билирубин, мкмоль/л	3,1 (2,8–3,4)	5,2 (4,1; 6,0)	4,1 (2,5; 5,3)	р1–2 = 0,150 р1–3 = 0,315 р2–3 = 0,466
ГГТП, Ед/л	10,8 (10,0–15,0)	48,8 (45,0; 56,0)	17,0 (14,0; 25,5)	р1–2 = 0,001 р1–3 = 0,038 р2–3 = 0,004
ЩФ, Ед/л	56,0 (47,5–63,8)	110,5 (63,1; 149,3)	89,0 (35,0; 134,0)	р1–2 = 0,001 р1–3 = 0,001 р2–3 = 0,015
ХС, ммоль/л	4,4 (3,4–5,0)	5,1 (4,4; 5,9)	5,4 (4,7; 6,1)	р1–2 = 0,031 р1–3 = 0,030 р2–3 = 0,402
ТГ, ммоль/л	0,9 (0,8–1,3)	1,5 (1,3; 1,6)	1,3 (0,8; 2,0)	р1–2 = 0,018 р1–3 = 0,031 р2–3 = 0,419
ЛПВП, ммоль/л	1,6 (1,5–1,8)	1,2 (1,1; 1,4)	1,3 (1,1; 1,7)	р1–2 = 0,030 р1–3 = 0,039 р2–3 = 0,616
ЛПНП, ммоль/л	2,8 (2,3–3,2)	3,7 (2,7; 4,2)	3,2 (2,9; 3,7)	р1–2 = 0,009 р1–3 = 0,015 р2–3 = 0,342
ЛПОНП, ммоль/л	0,4 (0,3–0,6)	0,9 (0,8; 0,9)	0,9 (0,7; 1,0)	р1–2 = 0,025 р1–3 = 0,032 р2–3 = 0,383
TNF-α, пг/мл	0,0 (0,0–0,0)	0,0 (0,0; 0,3)	1,2 (0,3; 2,2)	р1–2 = 0,315 р1–3 = 0,035 р2–3 = 0,029
IL-6, пг/мл	0,0 (0,0–0,0)	0,0 (0,0; 0,9)	1,3 (0,7; 2,4)	р1–2 = 0,390 р1–3 = 0,031 р2–3 = 0,005
VEGF, пг/мл	86,7 (10,7–175,1)	238,0 (102,3; 392,5)	183,2 (83,6; 278,5)	р1–2 = 0,001 р1–3 = 0,009 р2–3 = 0,031
vWF, %	78,1 (55,4–83,8)	80,0 (61,5; 98,5)	94,0 (78,5; 101,5)	р1–2 = 0,415 р1–3 = 0,280 р2–3 = 0,634

П р и м е ч а н и е :  р – значимость различий.

 

(53 % мужчин) с подтвержденной гистологически НАЖБП, обнаружили, что прогрессирующий фиброз значительно чаще встречался среди мужчин с тяжелым ожирением, чем среди женщин с тяжелым ожирением (p < 0,01). До 50 лет мужчины имеют более распространенную стадию фиброза по сравнению с женщинами, в то время как после 50 лет эта разница становится несущественной [22]. В наших предыдущих исследованиях пациенток с НАЖБП репродуктивного возраста и менопаузы клиника в обеих группах была скудной, признаки фиброза печени отсутствовали, регистрировалась дислипидемия, повышение уровня IL-6 и гиперпродукция VEGF. При этом в менопаузе была более выражена дислипидемия, а у женщин со стеатозом в репродуктивном возрасте значима ЭД [23].

Выводы

1. Среди пациентов с НАЖБП преобладали женщины в 67 %. Клиническая картина и сопутствующая патология (артериальная гипертензия и сахарный диабет 2-го типа) у мужчин и женщин со стеатозом была сходной, диспепсические нарушения несколько преобладали у женщин.
2. У женщин с НАЖБП регистрировался маловыраженный синдром холестаза, дислипидемия, признаки системного воспаления с повышением концентрации провоспалительных цитокинов и нарушение ангиогенной функции эндотелия.
3. У мужчин со стеатозом печени регистрировался синдром холестаза, дислипидемия и ангиогенная дисфункция эндотелия, более выраженная, чем у женщин.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов равноценен.

About the authors

I. A. Bulatova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: bula.1977@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7802-4796

MD, PhD, Professor, Head of the Department of Normal Physiology, Professor of the Department of Faculty Therapy № 2, Occupational Pathology and Clinical Laboratory Diagnostics

Russian Federation, Perm

T. P. Shevlyukova

Tyumen State Medical University

Email: bula.1977@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7019-6630

MD, PhD, Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Tyumen

I. N. Tsymbal

Tyumen State Medical University

Email: bula.1977@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-0797-9083

Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor, Department of Chemistry and Pharmacognosy

Russian Federation, Tyumen

References

Supplementary files