A family case of Shwachman-Diamond syndrome in children with a rare genetic variant of the SBDS gene с.653G>A (p.Arg218Gln)

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Shwachman – Diamond syndrome is a hereditary ribosomopathy which is manifested by exocrine pancreatic insufficiency, hematological disorders, stunted growth and bone deformities. The pathology is caused by mutations in the SBDS gene. Early detection of the disease and timely treatment, including the use of enzyme preparations, specialized nutrition and granulocytic colony-stimulating factors, contribute to improving the patients' quality of life and prognosis.

A clinical case of a family manifestation of this syndrome is presented in the article. The diagnosis was made and confirmed by a genetic study only at the age of 1. From birth, the girl had clinical manifestations of atopic dermatitis, with a torpid course to therapy, characteristic stools, changes in the general blood test (GBT) in the form of leukopenia and neutropenia of varying severity, changes in the biochemical blood test (BCBT) in the form of increased liver enzymes. Also, the patient has an 8-year-old elder sister with similar changes in the GBT. To exclude the presence of pathogenic genetic variants of the SBDS gene in the cis-position, the girl's parents were examined.

A pathogenic variant of the SBDS gene C.258+2T>C in a heterozygous state was revealed in the girl's mother, while the father had the variant C.653G>A (p.Arg218Gln) in a heterozygous state. Taking into account the hereditary nature of the disease, the girl's elder sister underwent a genetic examination as well at the age of seven. The study also revealed two pathogenic variants of the SBDS gene C.653G>A (p.Arg218Gln) and C.258+2T>C in a compound heterozygous state. Thus, SDS in the child was confirmed by genetic methods of examination.

The case described in the article is aimed at attraction the pediatricians' attention to the correct assessment of GBT indicators (knowledge of age-related norms of the blood cells count and age-specific features of the leukoformula), the ability to count the absolute number of granulocytes. To clarify the nature of neutropenia (congenital, acquired), it is necessary to evaluate the GBT results in dynamics.

Full Text

Введение

Синдром Швахмана – Даймонда (СШД) является наследственной рибосомопатией, для которой характерны нарушения экзокринной функции поджелудочной железы, дисфункция костного мозга и повышенный риск развития миелоидных злокачественных опухолей [1; 2]. По частоте тяжелой экзокринной недостаточности поджелудочной железы СШД уступает только муковисцидозу. При СШД наблюдаются нарушения со стороны иммунной системы, в первую очередь тяжелые нейтропении, поражение печени, повреждение эмали зубов, нейрокогнитивные расстройства и другие симптомы, что говорит о мультисистемном заболевании [4] с вариативным типом течения [6]. В редких случаях (3,23 %) наблюдали развитие сахарного диабета 1-го типа, что считается нехарактерным и редким осложнением данной патологии, однако это в 30 раз чаще, по сравнению с частотой возникновения сахарного диабета 1-го типа в общей популяции [5].

Согласно литературным данным, распространенность синдрома Швахмана – Даймонда в мире оценивается в пределах 1:50 000–1:76 000 человек. Однако точное число пациентов с данным заболеванием в Российской Федерации неизвестно [7]. Белок SBDS (Shwachman – Bodian – Diamond Syndrome), связанный с созреванием рибосом, присутствует во всех клетках организма, с наибольшей концентрацией в клеточном ядре, особенно в области синтеза рибосом. Этот белок играет важную роль в митозе, обеспечивая стабильность генома [8; 9]. Примерно у 90 % пациентов с СШД выявляются биаллельные патогенные варианты в гене SBDS, который расположен на длинном плече 7-й хромосомы (7q11) [10; 11]. Гомологичный на 97 % псевдоген SBDSP (SBDS Pseudogene), также находящийся в этой области, может содержать делеции и мутации, препятствующие синтезу функционального белка [12]. СШД относится к орфанным заболеваниям. Приводим случай собственных наблюдений СШД у двух сестер с генетическим вариантом гена SBDS с.653G > A (p.Arg218Gln).

Клинический случай

Девочка М. в возрасте одного года поступила в отделение аллергологии-иммунологии ГБУЗ ПК КДКБ г. Перми с жалобами на обострение атопического дерматита.

Согласно анамнезу, ребенок родился от второй беременности, которая протекала без осложнений, и вторых срочных родов. При рождении масса тела составила 2970 г, а рост – 50 см. С возраста одного месяца появилась аллергическая сыпь на коже лица и туловища, и в стационаре по месту жительства был диагностирован атопический дерматит. В общем анализе крови (ОАК) отмечалась лейкопения 2,9·109/л и тяжелая нейтропения (абсолютное количество гранулоцитов 493 кл./мкл), что было расценено как проявление перенесенной вирусной инфекции. Далее аллергические высыпания сохранялись. С четырех месяцев жизни присоединились признаки синдрома мальабсорбции, что было расценено как проявления гастроинтестинальной пищевой аллергии, в связи с чем в экстренном порядке девочка была госпитализирована в отделение аллергологии-иммунологии ГБУЗ ПК ГДКБ № 13. При обследовании в ОАК вновь зафиксирована лейко- и нейтропения 2–3-й степени, в биохимическом анализе крови (БАК) – повышение АСТ до 189,9 Е/л, АЛТ до 270,4 Е/л; иммуноглобулины A, M, G были в пределах возрастной нормы. Пациентка была выписана с диагнозом: атопический дерматит, младенческая форма, тяжелое течение. Гастроинтестинальная пищевая аллергия. Реактивный гепатит. Синдром цитолиза. Учитывая сохраняющиеся высыпания на коже, девочка была переведена на вскармливание лечебной смесью на основе аминокислот, получала наружную терапию топическими глюкокортикостероидами, препарат урсодезоксихолиевой кислоты (УДХК). На фоне терапии отмечалась нормализация стула, но сохранялись высыпания на коже.

В возрасте 5 месяцев в связи с непрерывно-рецидивирующим течением атопического дерматита пациентка была госпитализирована в отделение раннего возраста ГБУЗ ПК КДКБ. При обследовании в ОАК сохранялись лейкопения и тяжелая нейтропения (лейкоциты 3,4 · 109, нейтрофилы абс. 374 кл/мкл), в БХАК АСТ – 76 Е/л, АЛТ – 92 Е/л, уровень IgМ, IgА и IgE – в норме, IgG – 1,44 г/л (норма 2,32–14,11). Учитывая длительно сохраняющийся синдром цитолиза, у ребенка были исключены вирусные гепатиты, и далее она была госпитализирована в отделение гастроэнтерологии ГБУЗ ПК ГДКБ № 13, где были исключены муковисцидоз (потовая проба в норме), дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона – Коновалова и наследственные болезни обмена. Впервые было заподозрено первичное иммунодефицитное состояние (ИДС) на основании результатов ОАК и иммунограммы (снижение Ig G). Пациентке было выполнено исследование на TREC-KRЕС: TREC – снижен незначительно, KREС – ниже на порядок референсного интервала.

В возрасте 11 месяцев девочка была вновь госпитализирована в отделение аллергологии-иммунологии ГБУЗ ПК ГДКБ № 13. В ОАК по-прежнему сохранялись лейкопения, тяжелая нейтропения, в БХАК синдром цитолиза. Проведено CD-типирование лимфоцитов – патологии не выявлено. Учитывая клиническую картину заболевания в виде стойкой нейтропении, синдрома мальабсорбции и синдрома цитолиза, ребенок в возрасте одного года был госпитализирован в отделение аллергологии-иммунологии ГБУЗ ПК КДКБ для исключения синдрома Швахмана – Даймонда. Объективно при поступлении в ГБУЗ ПК КДКБ состояние по заболеванию средней степени тяжести, самочувствие хорошее, активная. Рост = 84 см, SDS роста = -1,42; масса тела = 13,1 кг, ИМТ = 18,6 кг/м2, SDS ИМТ = +1, 9. Видимых деформаций опорно-двигательного аппарата не отмечено. Отмечалась общая сухость кожи, в локтевых сгибах и на коже лба была неяркая гиперемия, корочки. Аускультативно в легких выслушивалось пуэрильное дыхание, сердечные тоны звучные, ритмичные. Печень выступала на 1см из-под края реберной дуги. Стул у ребенка оформленный. Пациентке проведено исследование уровня панкреатической эластазы-1 кала (уровень 10,7 мкг/г при норме > 200 мкг/к.), что соответствовало тяжелой экзокринной панкреатической недостаточности. Уровень 25(ОН)D3 был 13,1 нг/мл при норме 30–100 нг/мл, в копрограмме мыла ++, сохранялся синдром цитолиза. При генетическом исследовании (панель «Первичные иммунодефициты и наследственные анемии») выявлено два патогенных варианта гена SBDS с.653G > A (p.Arg218Gln) и c.258+2T > C в компаунд-гетерозиготном состоянии. Чтобы исключить наличие патогенных генетических вариантов гена SBDS в цис-положении, было проведено обследование родителей ребенка. У матери обнаружен вариант гена SBDS с.258+2T > C в гетерозиготной форме, у отца – вариант с.653G > A (p.Arg218Gln) в гетерозиготном состоянии. Таким образом, СШД у ребенка был подтвержден генетическими методами исследования.

При анализе ОАК ребенка в динамике (таблица) обращала на себя внимание практически постоянная лейко- и нейтропения, вплоть до агранулоцитоза, за исключением случаев респираторной инфекции. После установления диагноза СШД ребенок регулярно наблюдался у педиатра, аллерголога-иммунолога, гастроэнтеролога. Девочка получала препараты УДХК, витамины D3, А и Е, терапию ферментами ПЖ и нутритивную поддержку. Контроль ОАК проводился ежемесячно. В возрасте двух лет однократно потребовалось введение стимулятора гранулоцитопоэза «Филграстим» при снижении гранулоцитов до 323 кл/мкл на фоне респираторной инфекции. В этом же возрасте был проведен контроль панкреатической эластазы-1 кала, результат – 376 мкг/г, что соответствовало нормальным показателям. По данным копрограммы на фоне приема панкреатина сохранялась умеренная стеаторрея (мыла +), амилоррея (крахмал +). На фоне терапии у ребенка к двум годам отмечалось увеличение ИМТ до 18,6 (SDS ИМТ = +1,97), что потребовало отмены панкреатина и нутритивной поддержки. С учетом наследственной природы заболевания генетическое исследование было проведено и родной старшей сестре девочки в возрасте семи лет. При исследовании у сестры также было выявлено два патогенных варианта гена SBDS с.653G > A (p.Arg218Gln) и c.258+2T > C в компаунд-гетерозиготном состоянии, диагноз СШД был установлен и старшей сестре нашей пациентки. При сборе анамнеза заболевания старшей сестры мать упомянула наличие частого, жирного стула в раннем возрасте. В ОАК данного ребенка с раннего возраста также обращали на себя внимание лейко- и нейтропения. Данная пациентка была впервые обследована в нашей клинике в возрасте 7 лет. При объективном осмотре девочки: рост = 122 см, SDS роста = -1,62. Масса тела = 25,2 кг, ИМТ = 17,2, SDS ИМТ = +0,56. Кожные покровы были физиологической окраски, чистые. При аускультации легких отмечалось везикулярное дыхание без хрипов, частота дыхательных движений составляла 20 в минуту. Сердечные тоны были четкими и ритмичными, с частотой 80 ударов в минуту. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не выходила за пределы края реберной дуги, селезенка не прощупывалась. Стул был оформленным, до двух раз в день, мочеиспускание проходило безболезненно. В ОАК у пациентки в возрасте 7 лет отмечалась лейкопения – 5,8·109/л, нейтропения – 696 кл/мкл. В копрограмме – амилоррея и стеаторея (мыла ++), панкреатическая эластаза-1 кала была 40 мкг/г; иммуноглобулины – в пределах нормы; 1,25(ОН)D3 – 14 нг/мл (дефицит); признаков синдрома цитолиза в БХАК не было. Девочка наблюдается у педиатра, аллерголога-иммунолога, гастроэнтеролога. Проводилась терапия ферментами ПЖ, жирорастворимыми витаминами, нутритивная поддержка. Введений стимуляторов гранулопоэза не требовалось. В возрасте 9 лет уровень панкреатической эластазы-1 кала у данной пациентки был более 500 мкг э/г, что соответствовало нормальным показателям, а клинически отмечались запоры, что потребовало отмены дозы ферментов ПЖ. В связи с тем, что в России всем новорожденным проводится определение иммунореактивного трипсиногена в крови (ИРТ) и встречались сообщения о низких показатели ИРТ у детей с СШД [13], мы сделали запрос в лабораторию неонатального скрининга о предоставлении результатов ИРТ у сестер. У старшей девочки показатели ИРТ были 11,5 нг/мл, у младшей – 13,1 нг/мл. Кроме того, мы запросили ОАК родителей наших пациентов. В ОАК матери девочек (33 года), взятом на фоне полного здоровья, выявлено преобладание лимфоцитов до 52,20 % при наличии нейтрофилов 30,87 %. Возможно, это было обусловлено носительством патогенного варианта гена SBDS с.258+2T > C. В ОАК отца пациенток (34 года), носителя варианта с.653G > A (p.Arg218Gln), взятом на фоне полного здоровья, патологических изменений выявлено не было.

 

Динамика показателей ОАК ребенка М. на первом году жизни

Возраст, мес.

Эр, кл·1012

Нв, г/л

ЦП

Тр, кл·109

Лей, кл·109

Э, %

Ю, %

п/я, %

с/я, %

АКН, кл/мкл

Лф, %

Мо, %

СОЭ, мм/ч

1

4,0

120

 

200

2,9

-

-

1

16

493

54

20

2

1

3,7

114

 

301

4,1

1

-

1

18

820

60

20

12

*3

4,8

133

27,7

308

5,5

-

-

2

29

1705

59

10

3

4

4,69

127

27,1

415

4,3

1

1

1

32

1376

56

9

2

5

4,2

126

29,0

271

4,57

-

-

6

6

552

79

9

1

5

4,1

117

28,0

253

3,4

1

-

 

11

408

84

9

2

8

4.9

142

29,0

193

2,4

1

-

1

19

504

69

10

1

*8

4,8

138

28,7

216

5.2

-

-

7

28

1820

55

10

3

*8,5

3,8

111

 

196

6,4

-

9

10

26

2880

38

17

11

*9

3,8

106

 

278

7,7

-

-

4

55

4543

31

10

3

9

4,45

128

28,8

183

2,7

 

 

-

7

189

92

1

2

Примечание: * – ОАК взяты на фоне респираторных инфекций.

 

Результаты и их обсуждение

На сегодняшний день диагноз СШД определяется на основе клинической картины, включающей экзокринную недостаточность поджелудочной железы и гематологические нарушения [15]. Одним из ключевых факторов для диагностики может служить нейтропения [14], которая встречается у 88–100 % пациентов с СШД [15]. «Золотым стандартом» для подтверждения диагноза СШД служит генетическое исследование [4]. Несмотря на ранние проявления нейтропении, первичный иммунодефицит у обоих детей был заподозрен с опозданием, что, вероятно, было обусловлено нормализацией гематологических показателей на фоне респираторных инфекций. Вариант SBDS c.653G > A (p.Arg218Gln) является миссенс-вариантом, представлен в базе ClinVarMiner (https:// clinvarminer.genetics.utah.edu/) как редкий и классифицируется как вероятно патогенный для СШД. В литературе описания данного варианта встречались лишь в единичных случаях. Donadieu с соавт. (2012) идентифицировали данный вариант у одного пациента с генотипом p.Arg218Gln/p.Cys84fs, однако клинических проявлений не представили [16]. М.Г. Ипатова с соавт. (2019) описали двух неродственных мальчиков 1,5 лет с вариантом p.Arg218Gln в компаунд-гетерозиготном состоянии с вариантом c.258+2T > C с клиникой тяжелой панкреатической недостаточности, выраженным синдромом цитолиза, нейтропенией, анемией и деформацией грудной клетки [2]. Furutani et al. (2022) описали подростка с генетическим вариантом SBDS c.653G > A (p.Arg218Gln) в компаунд-гетерозиготном состоянии с вариантом c.258 + 2T > C. Пациент имел нейтропению (400–700 клеток на мкл) и панкреатическую недостаточностью, а в возрасте 16,9 года была диагностирована медиастинальная В-клеточная лимфома [17]. У наблюдаемых нами пациенток не наблюдалось выраженных признаков синдрома мальабсорбции, несмотря на низкие уровни панкреатической эластазы-1 в кале. Однако у обоих детей было зафиксировано улучшение показателей панкреатической эластазы-1 с возрастом, что привело к снижению потребности в постоянном применении ферментов поджелудочной железы [6]. По данным Hashmi et al., 2011, у 15 % пациентов с СШД отсутствовали признаки поражения ПЖ. Кроме того, стеаторея, требующая лечения, была зафиксирована только у 67 % пациентов [12]. Почти у половины пациентов, зарегистрированных в Североамериканском реестре СШД, не наблюдалась типичная нейтропения и стеаторрея. Улучшение экзокринной функции поджелудочной железы было отмечено у 50 % пациентов, что позволило им прекратить использование заместительной ферментной терапии [6]. Причины этого улучшения остаются неясными, хотя считается, что это связано с физиологическим созреванием процесса секреции ферментов ПЖ с возрастом [3].

Показатели ИРТ у наблюдаемых нами детей при рождении были ближе к низким значениям, что, возможно, отражало снижение экзокринной функции ПЖ уже с рождения. При этом родители отмечали наличие жирного стула у детей. Интересны дальнейшие исследования в отношении показателей ИРТ у детей при СШД, в особенности при доступности в стране проведения неонатального скрининга на муковисцидоз. С учетом того, что СШД является крайне редким заболеванием с клинически-гетерогенной картиной и частым формированием злокачественных осложнений, ведение регистра пациентов с СШД было бы полезно для изучения генетики и фенотипических проявлений болезни, в том числе в возрастном аспекте.

Выводы

У наблюдаемых нами сестер с генотипами C258+2T > C / с.653G > A, p.Arg218Gln, несмотря на наличие клинических проявлений с раннего возраста в виде нейтропении, склонности к задержке физического развития, экзокринной недостаточности ПЖ, стойкого синдрома цитолиза, диагноз был установлен со значительным запозданием. В ходе динамического наблюдения была отмечена нормализация уровня панкреатической эластазы-1 кала и снижение потребности в заместительной ферментной терапии. Поздняя диагностика была обусловлена нормализацией показателей анализа крови на фоне респираторных инфекций. Для своевременной диагностики нейтропений необходимо обращать внимание врачей-педиатров амбулаторного звена на правильную интерпретацию ОАК (знание возрастных норм количества клеток крови и возрастных особенностей лейкоформулы), умение считать абсолютное количество гранулоцитов. Для уточнения характера нейтропении (врожденная, приобретенная) необходимо оценивать ОАК в динамике. 

×

About the authors

N. N. Grymova

Ye.A. Vagner Perm State Medical University; Perm Regional Children's Clinical Hospital

Author for correspondence.
Email: tashagrymova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5217-5089

PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Faculty and Hospital Pediatrics, Allergist Immunologist

Russian Federation, Perm; Perm

V. V. Shadrina

Research Clinical Institute of Childhood; N. P. Bochkov Research Centre for Medical Genetics

Email: tashagrymova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2588-2260

PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Faculty and Hospital Pediatrics, Head of the Research Clinical Department of Hereditary and Metabolic Diseases, Leading Researcher of the Research Clinical Department of Cystic Fibrosis, Pediatrician

Russian Federation, Mytishchi; Moscow

E. G. Furman

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: tashagrymova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1751-5532

DSc (Medicine), Professor, Head of the Department of Faculty and Hospital Pediatrics

Russian Federation, Perm

References

  1. Reilly C.R., Shimamura A. Predisposition to myeloid malignancies in Shwachman-Diamond syndrome: biological in sightsand clinical advances. Blood 2023; 141 (13): 1513–1523. doi: 10.1182/blood.2022017739
  2. Ипатова М.Г., Деордиева Е.А., Швец О.А., Мухина А.А. и др. Генетические и клинико-лабораторные особенности синдрома Швахмана – Даймонда в России: проспективное исследование. Вопросы современной педиатрии. 2019; 18 (5): 393–400. doi: 10.15690/vsp.v18i5.2057) / Ipatova M.G., Deordieva E.A., Shvec O.A., Muhina A.A. et al. Genetic and clinical and laboratory features of Shwachman–Diamond syndrome in Russia: a prospective study. Voprosy sovremennoj pediatrii 2019; 18 (5): 393–400. doi: 10.15690/vsp.v18i5.2057) (in Russian).
  3. Scheers I., Berardis S. Congenital etiologies of exocrine pancreatic insufficiency. Front. Pediatr., 22 July 2022 Sec. Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition 2022; 10: 909–925. doi: 10.3389/fped.2022.909925
  4. Ипатова М.Г., Куцев С.И., Шумилов П.В. Краткие рекомендации по ведению больных с синдромом Швахмана – Даймонда. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2016; 95 (6): 181–186. / Ipatova M.G., Kucev S.I., Shumilov P.V. et al. Brief recommendations for the management of patients with Shwachman-Diamond syndrome. Pediatrija. Zhurnal im. G.N. Speranskogo 2016; 95 (6): 181–186 (in Russian).
  5. Gana S., Sainati L., Frau M.R., Monciotti C. et al. Shwachman-Diamond syndrome and type 1 diabetes mellitus: more than a chance association? Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2011; 119 (10): 610–2. doi: 10.1055/s-0031-1275699. Epub 2011 May 6. PMID: 21553366.
  6. Myers K.C., Bolyard A.A., Otto B., Wong T.E. et al. Variable Clinical Presentation of Shwachman-Diamond Syndrome: Update Fromthe North-American Shwachman Diamond Syndrome Registry. JPediatr. 2014; 164 (4): 866–870. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.11.039]
  7. Ипатова М.Г., Финогенова Н.А., Мухина Ю.Г., Шумилов П.В., Чубарова А.И. Семейный случай синдрома Швахмана – Даймонда. Педиатрическая фармакология 2016; 13 (2): 139–142. doi: 10.15690/pf.v13i2.1554 / Ipatova M.G., Finogenova N.A., Muhina Ju.G., Shumilov P.V., Chubarova A.I. A familial case of Shwachman–Diamond syndrome. Pediatricheskaja farmakologija 2016; 13 (2): 139–142. doi: 10.15690/pf.v13i2.1554) (in Russian).
  8. Dror Y., Donadieu J., Koglmeier J. et al. Draft consensus guidelines for diagnosis and treatment of Shwachman–Diamond syndrome Ann. N.Y. Acad. Sci. 2011; 1242: 40–55.
  9. Austin K.M., Leary R.J., Shimamura A. The Shwachman–Diamond SBDS protein localizes to the nucleolus. Blood 2005; 106: 1253–1258.
  10. Ипатова М.Г. Синдром Швахмана – Даймонда: современные генетические аспекты заболевания из группы рибосомопатий. Доктор.Ру 2020; 19 (10): 33–36. doi: 10.31550/1727-2378-2020-19-10-33-36 / Ipatova M.G. Shwachman-Diamond syndrome: modern genetic aspects of a disease from the group of ribosomopathies. Doktor.Ru 2020; 19 (10): 33–36. doi: 10.31550/1727-2378-2020-19-10-33-36 (in Russian).
  11. Boocock G.R., Morrison J.A., Popovic M. et al. Mutations in SBDS are associated with Shwachman-Diamond syndrome. Nat. Genet. 2003; 33 (1): 97–101. doi: 10.1016/j.hoc.2009.01.007
  12. Hashmi S.K., Allen C., Klaassen R., Fernandez C.V. et al. Comparative analysis of Shwachman-Diamond syndrome to other inherited bone marrow failure syndromes and genotype-phenotype correlation. ClinGenet. 2011; 79 (5): 448–58. doi: 10.1111/j.1399-0004.2010.01468.x. PMID: 20569259.
  13. Dossetor J.F., Spratt H.C., Rolles C.J., Seem C.P., Heeley A.F. Immunoreactive trypsinin Shwachman's syndrome. Arch. Dis. Child. 1989; 64 (3): 395–6. doi: 10.1136/adc.64.3.395. PMID: 2705805; PMCID: PMC1791888.
  14. BarÕú Z., Özoay F., Olcay L., Ceylaner S., Sezer T. A Case of Shwachman–Diamond Syndrome who Presented with Hypotonia. J Pediatr Genet 2018; 7 (3): 117–121. doi: 10.1055/s-0038-1636997
  15. Myers K.C., Davies S.M., Shimamura A. Clinical and molecular pathophysiology of Shwachman–Diamond syndrome: anupdate. Hematol Oncol Clin North Am 2013; 27 (1): 117–28. doi: 10.1016/j.hoc.2012.10.003
  16. Donadieu J., Fenneteau O., Beaupain B., Beaufils S., Bellanger F. et al. Classification of and risk factors for hematologic complications in a French national cohort of 102 patients with Shwachman-Diamond syndrome. Haematologica 2012; 97 (9): 1312–9.
  17. Furutani E., Liu Sh., Galvin A., Steltz S. et al. Hematologic complications with age in Shwachman-Diamond syndrome. BloodAdvances 2022; 6 (1): 297–306, ISSN 2473-9529, doi: 10.1182/bloodadvances.2021005539

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML

Copyright (c) 2025 Eco-Vector



СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 75489 от 05.04.2019 г
.