Metabolic fatty liver disease as a risk factor for early renal dysfunction in women of reproductive age

Full Text

Введение

В Российской Федерации насчитывается 33 млн человек, страдающих ожирением*. Доказано, что метаболический синдром в сочетании с неалкогольной жировой болезнью (НАЖБП) печени ассоциирован с повышением риска сердечно-сосудистой смерти, в связи с этим в 2020 г. европейское общество гастроэнтерологов предложило объединить сочетание метаболического синдрома с жировой болезнью печени в понятие метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) [1; 2]. Ежегодно в мире увеличивается число пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), на 2019 г. заболевание было выявлено у 850 млн человек [3]. Значимый вклад жировой болезни в развитие и прогрессирование ХБП не вызывает сомнений. Распространенность ХБП пациентов с жировой болезнью печени составляет 20–50 % [4; 5]. Не до конца остается изученным механизм развития дисфункции почек у больных с МАЖБП. Печень является генератором маркеров воспаления, дисфункции эндотелия и фиброза, которые могут служить связующими компонентами в развитии ренальной дисфункции у больных МАЖБП [6]. В свою очередь жировая ткань секретирует ряд гормонов, которые могут оказывать одновременное повреждающее действие на гепатоциты и нефрон, запуская каскад кардио-гепато-рено-метаболических нарушений [7]. Исследование вовлеченности МАЖБП в становление почечной дисфункции у женщин репродуктивного возраста представляет клинический интерес.

Цель исследования – у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МАЖБП изучить взаимосвязь адипоцитокинов с показателями ранней ренальной дисфункции.

Материалы и методы исследования 

Группы наблюдения: 1-я группа – 50 женщин с ожирением и МАЖБП без признаков алкогольного поражения печени, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, функциональным и органическим поражением почек. Средний возраст больных – 40,5 ± 2,8 г. и индекс массы тела (ИМТ) = 35,6 ± 3,4 кг/м². 2-я группа: 50 женщин без МАЖБП. Средний возраст 39,6 ± 1,8 г. и ИМТ = 34,7 ± 3,2 кг/м². Группа контроля: 30 здоровых женщин, средний возраст которых – 39,6 ± 4,3 г., ИМТ = 21,7 ± 1,8 кг/м².
Диагноз МАЖБП был установлен в соответствии с клиническими рекомендациями EASL–EASD–EASO по диагностике и лечению данного заболевания [2]. Методом ультразвуковой диагностики определяли стеатоз печени. Фиброз печени оценивался с помощью метода фиброэластографии. В сыворотке крови методом ИФА определяли уровень цистатина С, инсулина, лептина, резистина, моноцитарный хематтрактантный протеин (MCP-1), интерлейкин 6 (IL-6), васкулоэндотелиальный фактор роста (ВЭФР), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α). В утренней порции мочи определяли ФНО-α, МСР-1, соотношение «альбумин/креатинин», IL-6, b₂-мик­рогло­бу­лин, цистатин С, ВЭФР. Расчет скорости клубочковой фильтрации проводили по формуле CKD-EPI. В сыворотке крови исследовались следующие биохимическиие показатели: аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), гамма-глю­та­мил­транс­пеп­тидаза (g-ГТП), глюкоза, общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), тириглицериды (ТГ), креатинин. Индекс стеатоза печени FLI (Fatty Liver Index) включал в себя оценку уровня ТГ и g-ГТП, индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ). С помощью иммунохемилюминесцентного анализа была проведена оценка фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Для статистической обработки полученных данных использовали программу Statistica 12.0. При сравнении
3 групп использовали критерий Краскела – Уолиса, попарное сравнение групп с нормальным распределением – с помощью t-критерия с поправкой Бонферрони, в группах с ненормальным распределением с помощью критерия Манна – Уитни. Статистически достоверную зависимость считали при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Метаболический профиль в группах представлен в таблице.

 

Метаболические показатели в группах (М ± 2m); Kruskal – Wallis test H (2, N = 130)

Параметр	1-я группа, n = 50	2-я группа, n = 50	Контроль, n = 30	р
САД, мм рт. ст.	128,2 ± 10,0	111,9 ± 7,0	113,3 ± 9,0	p = 0,40 р1–2 = 0,04 р1–к = 0,04 р2–к = 0,40
ДАД, мм рт. ст.	84,1 ± 5	75,8 ± 4,2	79,8 ± 4,2	p = 0,33 р1–2 = 0,04 р1–к = 0,05 р2–к = 0,10
ОТ/ОБ	1,0 ± 0,1	0,8 ± 0,3	0,8 ± 0,2	p = 0,65 р1–2 = 0,04 р1–к = 0,04 р2–к = 0,90
ОХС, ммол/л	5,3 ± 0,6	5,05 ± 0,8	5,04 ± 0,8	р = 0,80 р1–2 = 0,60 р1–к = 0,10 р2–к = 0,90
ХСЛПНП, ммол/л	3,6 ± 0,6	3,0 ± 0,7	2,5 ± 0,5	p = 0,22 р1–2 = 0,1 р1–к = 0,04 р2–к = 0,06
ХСЛПВП, ммол/л	1,3 ± 0,1	1,5 ± 0,2	1,5 ± 0,1	р = 0,51 р1–2 = 0,05 р1–к = 0,05 р2–к = 0,90
ТГ, ммоль/л	2,7 ± 0,7	1,0 ± 0,3	1,0 ± 0,1	p = 0,04 р1–2 = 0,02 р1–к = 0,02 р2–к = 0,10
АЛТ ЕД/л	45,3 ± 10,3	14,4 ± 6,8	14,3 ± 7,3	p = 0,01 р1–2 = 0,001 р1–к = 0,001 р2–к = 0,1
АСТ ЕД/л	30,7 ± 16,2	17,5 ± 8,2	17,9 ± 9,5	p = 0,04 р1–2 = 0,01 р1–к = 0,01 р2–к = 0,10
Глюкоза, ммол/л	5,2 ± 0,6	4,9 ± 0,4	4,5 ± 0,2	p = 0,10 р1–2 = 0,06 р1–к = 0,04 р2–к = 0,04
Мочевая кислота, мкмоль/л	306 ± 45,8	256 ± 58,3	220,2 ± 35,7	p = 0,05 р1–2 = 0,04 р1–к = 0,02 р2–к = 0,04

Окончание таблицы

 

Параметры	1-я группа, n = 30	2-я группа, n = 30	Контроль, n = 30	р
g-ГТП, ЕД/л	48,7 ± 15,6	23,7 ± 13,5	16,7 ± 5,8	p = 0,03 р1–2 = 0,01 р1–к = 0,001 р2–к = 0,04
Цистатин С, нг/мл	0,90 ± 0,1	0,85 ± 0,1	0,83 ± 0,1	p = 0,05 р1–2 = 0,04 р1–к = 0,03 р2–к = 0,07
Креатинин, мкмоль/л	76,2 ± 4,9	74,0 ± 6,9	75,1 ± 7,0	p = 0,60 р1–2 = 0,05 р1–к  = 0,09 р2–к  = 0,10
СКФ, мл/мин/ 1,73 м² (CKD-EPI)	85,3 ± 11,5	90,3 ± 14,6	86,3 ± 9,8	p = 0,30 р1–2 = 0,05 р1–к = 0,09 р2–к = 0,05
Инсулин, мкМЕ/мл	14,3 ± 6,7	6,5 ± 2,4	4,5 ± 0,5	p = 0,01 р1–2 = 0,001 р1–к = 0,001 р2–к = 0,05
НОМА	3,5 ± 1,0	1,3 ± 0,5	1,3 ± 0,6	p = 0,10 р1–2 = 0,03 р1–к = 0,03 р2–к = 0,80
ФСГ, мМЕ/мл	8,7 ± 2,3	7,1 ± 1,9	6,7 ± 2,0	p = 0,10 р1–2 = 0,06 р1–к = 0,04 р2–к = 0,05
FLI, ед.	84,3 ± 6,9	42,3 ± 4,3	39,7 ± 2,1	p = 0,03 р1–2 = 0,01 р1–к = 0,01 р2–к = 0,05
Альбумин / креатинин, мг/г	10,7 ± 1,3	7,7 ± 1,2	3,0 ± 0,3	p = 0,07 р1–2 = 0,05 р1–к = 0,04 р2–к = 0,05

П р и м е ч а н и е : САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление; ОТ/ОБ – отношение окружности талии/окружность бедра, ОХС – общий холестерин, ХС ЛПНП – холестерин липопротеины низкой плотности, ХС ЛПВП – холестерин липопротеины высокой плотности, ТГ – триглицериды, НОМА – индекс инсулинорезистентности, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартаминотрансфераза, g-ГТП – гамма-глютамилтранфераза; ФСГ –  фолликулостимулирующий гормон; FLI – индекс жирового гепатоза;
p – 5%-ный уровень значимости различий, при котором различия считали достоверными; н.д. – различия статистически недостоверны.

 

Обращает на себя внимание, что, несмотря на абдоминальное ожирение и доказанный стеатоз печени, у пациентов 1-й группы маркеры метаболического синдрома были представлены не полностью. Закономерно было получено повышение индекса НОМА, ТГ и мочевой кислоты, тогда как уровень глюкозы и ХС ЛПНП и ХС ЛПВП не имели различий в данных между 1-й и 2-й группой. Несмотря на повышенный уровень цистатина С в 1-й группе, достоверных различий в расчетной СКФ между группами не было получено. Пациенты 2-й группы продемонстрировали повышение уровня глюкозы крови, мочевой кислоты и g-ГТП, при этом параметры оставались в референсном диапазоне. В 1-й группе получена связь АЛТ и АСТ с уровнем САД (r = 0,29 и r = 0,26; р < 0,05), НОМА (r = 0,40 и r = 0,37; р < 0,05), глюкозы (r = 0,36 и r = 0,35; р < 0,05), ТГ (r = 0,62 и r = 0,35; р < 0,05), ХС ЛПНП (r = 0,33 и r = 0,30; р < 0,05), ХС ЛПВП (r = –0,32 и r = 0,29; р < 0,05), цистатином С (r = 0,34 и r = 0,29; р < 0,05), фиброзом печени по данным фиброэластографии (r = 0,48 и r = 0,53; р < 0,05). Во 2-й группе получена связь АЛТ с НОМА (r = 0,36), g-ГТП (r = 0,42), ХС ЛПНП (r = 0,39) р < 0,05. В группе без МАЖБП получена корреляция FLI с уровнем НОМА, глюкозы (r = 0,4 и r = 0,3, р < 0,05) и резистина (r = 0,1, р < 0,05).

В ходе исследования в группах сравнения был проведен анализ адипоцитокиновой активности. Ожидаемо уровни цитокинов были достоверно выше в группе с ожирением и НАЖБП относительно данных группы сравнения: резистин – (4,0 [2, 5; 4, 9] против 3,1 [2, 7; 4, 3] нг/мл, р = 0,04), лептин – (23,6 [17, 2; 31, 8] против 18,5 [11, 8; 19, 9] нг/мл, р = 0,04), ФНО-α – (1,7 [1; 2, 1] против 0,9 [0, 6; 1, 6] пг/мл, р = 0,04), ВЭФР – (293,7 [120, 5; 435, 2] против 155,9 [80, 9; 255, 6] пг/мл, р = 0,04), МСР-1 – (207,6 [148, 7; 265, 9] против 163,2 [125, 8; 230, 8] пг/мл, р = 0,04), IL-6 (1,8 [1, 2; 2, 2] против 1,10 [1; 1, 3] пг/мл, р = 0,03).

Отметим, что при равном ИМТ в группах сравнения в 1-й группе уровни лептина и резистина превышали значения 2-й группы. В группах сравнения уровень лептина коррелировал с ИМТ (r = 0,52 и r = 0,46), р < 0,05. В группе МАЖБП уровень резистина ассоциирован с ФНО-α с НОМА (r = 0,63 и r = 0,28), АЛТ (r = 0,52 и r = 0,50), АСТ (r = 0,68 и r = 0,35), ГГТП (r = 0,72 и r = 0,63), ЛПВП (r = ‒0,50; r = ‒0,42) и данными фиброэластографии (r = 0,75 и r = 0,32). Кроме того, выявлены взаимосвязи резистина с уровнем ВЭФР (r = 0,52), ФНО-α (r = 0,41) и МСР-1 (r = 0,55). ФНО-α ассоциирован с уровнем МСР-1 (r = 0,51) и ВЭФР (r = 0,31); IL-6 с уровнем g-ГТП (r = 0,57). В группе без МАЖБП выявлена связь уровня ВЭФР с НОМА-IR (r = 0,45), МСР-1 (r = 0,55) и IL-6 (r = 0,53), р < 0,05.

Мы изучили мочевую экскрецию маркеров субклинического повреждения почек и оценили их взаимосвязь с гормонально-метаболическими параметрами. Несмотря на равнозначный уровень СКФ в исследуемых группах, нами были получены достоверные различии уровня мочевых воспалительных цитокинов повреждения почек: ФНО-α (0,3 [0, 2; 0, 5] против 0,20 [0, 03; 0, 3] пг/мл, р = 0,04), МСР-1 (125,5 [83, 5; 155, 8] против 92,3 [39, 5; 142, 7] пг/мл, р = 0,02), ВЭФР (124,3 [75, 4; 255, 3] против 105,8 [64, 2; 154, 8] пг/мл, р = 0,04), IL-6 (0,82 [0, 4; 2, 7] против 0,43 [0, 04; 1, 3], пг/мл, р = 0,01), цистатина С (44,7 [30, 7; 97, 5] против 35,6 [18, 9; 87, 3] нг/мл, р = 0,04), b₂-микроглобулина (1,1 [0, 5; 1, 7] против 0,6 [0, 2; 1, 2] пг/мл, р = 0,04)

В группе МАЖБП показатели мочевой экскреции цитокинов и маркеров ранней ренальной дисфункции превышали значения группы без МАЖБП. В исследуемых группах установлены соответствующие связи мочевого цистатина С с уровнем МСР-1 (r = 0,53 и r = 0,47), ВЭФР (r = 0,72 и r = 0,73), b₂-мик­роглобулина (r = 0,59 и r = 0,65), IL-6 (r = 0,63 и r = 0,54). В группе НАЖБП получена взаимосвязь с уровнем резистина и мочевой кислоты (r = 0,48 и r = 0,36), р < 0,05. Кроме того, выявлены связи b₂-микроглобулина с ИМТ (r = 0,27), НОМА-IR (r = 0,39), резистином (r = 0,48), креатинином (r = 0,52), ТГ (r = 0,35), мочевыми МСР-1 (r = 0,72) и IL-6 (r = 0,69), мочевой кислотой (r = 0,72), р < 0,05. В группе без МАЖБП значимых ассоциаций получено не было. В группе с МАЖБП мочевой IL-6 ассоциирован с ИМТ (r = 0,28), ОТ/ОБ (r = 0,31) уровнем мочевой кислоты (r = 0,56), мочевым МСР-1 (r = 0,74) и имеет отрицательную корреляцию с ХС ЛПВП (r = ‒0,52) р < 0,05.

Жировая болезнь печени продуцирует большое количество гормоноподобных активных веществ, одним из которых является резистин. Экспрессия резистина стимулируется воспалительными цитокинами, при этом сам резистин усиливает образование провоспалительных цитокинов макрофагами [8]. Ряд авторов показали, что подавление резистина на генетическом уровне восстанавливает чувствительность тканей к инсулину и улучшает гомеостаз глюкозы [9]. Согласно литературным данным, около 25 % циркулирующего IL-6 синтезируется белой жировой тканью. В литературе показано, что изменение содержания IL-6 в ткани почки имеет значение в прогрессировании ХБП. ВЭФР вырабатывается макрофагами и эндотелиоцитами и служит маркером повреждения эндотелия и стимулятором фиброгенеза. Доказано, что увеличение сывороточного уровня ВЭФР ассоциировано с прогрессированием инсулинорезистентности, энтелиальной дисфункции, развитием НАЖБП [10]. Также ВЭФР играет важную роль в дифференцировке и пролиферации мезангиальных клеток; доказано, что избыточная продукция ВЭФР способствует развитию нефросклероза [11]. В ряде публикаций установлена ассоциация повышенной продукции ФНО-α с ускорением темпа снижения скорости клубочковой фильтрации, развитием сердечно-сосудистой патологии и метаболических заболеваний [12]. В современной литературе большое внимание уделяется изучению МСР-1 в крови и моче у больных с метаболическими заболеваниями и ХБП [13–15]. В нашем исследовании сывороточные и мочевые уровни IL-6, МСР-1, ВЭФР и ФНО-α в группах с ожирением с МАЖБП были выше, чем в группе ожирения без МАЖБП. В группе с МАЖБП получена связь цитокинов крови и мочи с индексом НОМА, резистином, мочевой кислотой, цистатином С и b₂-макро­гло­булином, тогда как в группе ожирения без МАЖБП данных ассоциаций не выявлено. Таким образом, можно говорить, что ожирение в сочетании с МАЖБП способствует дисфункции эндотелия и активации субклинического воспаления, оказывая повреждающее влияние на клубочковый и канальцевый аппарат почек.

Выводы

1. Резистин может быть рассмотрен в качестве неблагоприятного маркера кардиометаболических нарушений у лиц с МАЖБП.
2. Установленная в ходе исследования ассоциация маркеров субклинического воспаления и дисфункции эндотелия с маркерами ранней ренальной дисфункции у женщин репродуктивного возраста с МАЖБП позволяет расширить представления о кардио-рено-метаболическом континууме.

 

* WHO. Obesity and overweight (2021), available at: https://www.who.int/news-room/factsheets/detail/obe­sity-and-overweight. Accessed: 20.05.2021

About the authors

P. E. Erbes

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: shulkina-s@mail.ru

Degree Candidate of the Department of Polyclinic Therapy, Endocrinologist

Russian Federation, Perm

S. G. Shulkina

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1686-3885

DSc (Medicine), Professor of the Department of Polyclinic Therapy

Russian Federation, Perm

E. N. Smirnova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

DSc (Medicine), Head of the Department of Endocrinology and Clinical Pharmacology

Russian Federation, Perm

References

Supplementary files