Problems in differential diagnosis of secondary hyperparathyroidism

Cover Page

Abstract


Hyperparathyroidism is an endocrine disease characterized by excessive production of parathyroid hormone in the main cells of the parathyroid glands. Depending on the cause of this disease, there are primary, secondary (SHPT) and tertiary hyperparathyroidism. The most common causes of SHPT are vitamin D deficiency and chronic kidney disease (CKD). Vitamin D is converted to its active form by hydroxylation in the renal tubules. Developmental abnormalities and chronic kidney diseases lead to atrophy of the tubular epithelial cells that causes a violation of vitamin D metabolism and the development of SHPT, which in turn are accompanied by a violation of calcium-phosphorus metabolism and a syndrome of musculoskeletal disorders. This article presents an analysis of a clinical case of a patient diagnosed secondary hyperparathyroidism against the background of vitamin D deficiency combined with polycystic kidney disease. This clinical case reflects the complexity of the differential diagnosis of the disease and the tactics of patient's management.


Full Text

Введение

Гиперпаратиреоз – клинический синдром, возникающий либо вследствие гиперпродукции паратиреоидного гормона в результате первичного поражения околощитовидных желез (ОЩЖ), либо вторично, на фоне нарушения фосфорно-кальциевого обмена [1]. Наиболее частыми причинами вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) являются: хроническая болезнь почек (ХБП), дефицит витамина D или нарушение его метаболизма, синдром мальабсорбции при патологии желудочно-кишечного тракта [2, 3]. Дефицит витамина D, по данным российских клинических рекомендаций, определяется как концентрация 25(ОН) витамина D менее 20 нг/мл (5 нмоль/л), недостаточность – от 20 до 30 нг/мл (от 50–75 нмоль/л), адекватные уровни – 30–100 нг/мл (75–150 нмоль/л) [4]. Патогенез ВГПТ – сложный и многофакторный процесс. Синтез 1,25(ОН)2D из основного циркулирующего метаболита 25-гидроксивитамина D 25(ОН)D3 катализируется в почках 1α-гидроксилазой (фермент цитохрома P450, который у человека кодируется геном CYP27B1). Образующаяся активная форма 1,25(ОН)2D, называемая также D-гормоном, или кальцитриолом, способна модулировать множество биологических функций, связываясь с рецептором витамина D и образуя комплекс VDR. VDR, функционируя как облигатный гетеродимер, в комплексе с ретиноидным рецептором X (RXR) взаимодействует с консенсусной областью ДНК, известной как элемент ответа на витамин D (VDRE). Проявляя промоторную специфичность, комплекс VDR/RXR модулирует транскрипцию определенных генов и оказывает селективное действие на различные гены-мишени. Выработка почечной 1α-гидроксилазы регулируется тремя гормонами: паратиреоидным, который стимулирует ее, фактором роста фибробластов 23 (FGF23) и самим 1,25(ОН)2D, которые обладают ингибирующим действием. Прогрессирующая потеря массы действующих нефронов вследствие ХБП приводит к снижению способности почки экскретировать фосфаты и, как следствие, к развитию гиперфосфатемии. В ответ на это происходит увеличение FGF23, синтезируемого остеоцитами и остеобластами, что в свою очередь снижает реабсорбцию фосфатов посредством воздействия на натрийзависимый фосфат ко-транспортер NaPi2a b NaPi2c в эпителиальных клетках проксимальных канальцев, ингибирует экспрессию 1α-гидроксилазы и индуцирует экспрессию 24-гидроксилазы, ответственной за деградацию 1,25(ОН)2D и превращение его в метаболит с меньшей биологической активностью [1, 3].

Цель исследования – разбор клинического случая пациентки с диагнозом вторичного гиперпаратиреоза на фоне дефицита витамина D и поликистоза почек. Данный клинический случай отражает проблемы дифференциальной диагностики заболевания и тактики ведения пациентки.

Клинический случай

Осенью 2018 г. больная С., 57 лет, была госпитализирована в эндокринологическое отделение ГБУЗ «Клиническая медико-санитарная часть № 1». Она обратилась с жалобами на мышечную слабость, наиболее выраженную в проксимальных группах мышц, трудности при ходьбе, удержании равновесия в стационарной позе, склонность к падениям, болезненные спазмы в бедренных мышцах, общую слабость, сухость во рту. Из анамнеза известно, что с 2016 г. отмечала изолированную скованность в мышцах, «неловкость» в ногах, с весны 2017 г. скованность в мышцах усилилась, что привело к ограничению движения – поднималась со стула при помощи рук. При магнитно-резонансном исследовании шейного грудного и поясничного отдела позвоночника были выявлены дегенеративные изменения. Неоднократно получала курсы противовоспалительной терапии в неврологическом отделении с диагнозом дорсопатии поясничного отдела позвоночника без длительного эффекта. К лету 2018 г. пациентка не смогла передвигаться самостоятельно. Обследована в отделении ревматологии с подозрением на ревматическую полимиалгию, полимиозит, идиопатическую генерализованную торсионную дистонию. Диагноз полимиозита отвергнут по результату биопсии кожно-мышечного лоскута (04.08.2018). При очередной госпитализации обращало на себя внимание повышение уровня креатинина до 98,5 мкмоль/л (30–90 мкмоль/л) (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 55 мл/мин/1,73 м2 по CKD EPI), глюкозы – 6,2–7,2 ммоль/л (3,3–5,5 ммоль/л), щелочной фосфатазы (ЩФ) до 360 Е/Л (37–150 Е/Л), снижение общего кальция до 0,99–1,74 ммоль/л (2,1–2,5 ммоль/л), в утренних порциях мочи и в пробе Зимницкого постоянно фиксировали низкую относительную плотность мочи 1010–1011 г/л (1015–1024 г/л). При проведении компьютерной томографии органов брюшной полости выявлено: стеноз левой почечной артерии. Стриктура нижней трети левого мочеточника. Гидронефроз слева 3-й стадии. Киста паренхимы правой почки. Каликопиелоэктазия справа. Консультирована психиатром: конверсионное расстройство (рекомендован прием амитриптилина). Проведен консилиум, в заключении которого поставлен диагноз: редкая форма полимиозита с направлением на консультацию в НИИ ревматологии. Рекомендовано лечение: прегаболин, амитриптилин, сульперид длительно.

В сентябре 2018 г. пациентка консультирована эндокринологом, уровень витамина D в крови составил менее 2 нг/мл, уровень паратгормона 228 пг/мл (9,5 до 75 пг/мл). С предварительным диагнозом гиперпаратиреоза пациентка госпитализирована в эндокринологическое отделение с вышеописанными жалобами. При осмотре обращает на себя внимание вынужденное положение пациентки – она находится в инвалидном кресле, не может самостоятельно передвигаться. Рост 164 см, вес 75 кг, индекс массы тела = 27,9 кг/м2. Кожные покровы сухие, чистые, отёков нет, периферические лимфатические узлы не увеличены. Мышцы при пальпации безболезненные, сила значительно снижена. Щитовидная железа не увеличена, узловые образования не пальпируются. Артериальное давление – 140/80 мм рт. ст., пульс ритмичный, симметричный – 75 в мин. Граница сердца в пределах нормы. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный при пальпации.

При лабораторном обследовании также выявлено: повышение уровня ЩФ до 645 Е/л, снижение фосфора – 0,7 ммоль/л (0,81–1,45 ммоль/л), общий кальций – 2,0 ммоль/л (2,1–2,5 ммоль/л), ионизированный кальций – 1,0–1,1 ммоль/л (1,15–1,32 ммоль/л), повышение глюкозы натощак – 7 ммоль/л, гликированный гемоглобин (HbA1c) – 6,8 %, повышение уровня креатинина – 90 мкмоль/л (СКФ 58 мл/мин/ 1,73 м2 по CKD EPI), паратгормона – до 278 пг/мл. В суточной моче выявлено снижение экскреции кальция – 2,2 мг/сут (2,5–7,5 мг/сут) и фосфора – 9,3 мг/сут (12,9–42,0 мг/сут), отношение «альбумин / креатинин» в суточной моче составило 32 мг/г. Проведена проба Реберга – Тареева: СКФ – 55 мл/мин, КР – 96 %. При инструментальном обследовании щитовидной и паращитовидных желез патологии не выявлено. Пациентка консультирована урологом, поставлен диагноз: терминальный гидронефроз слева. Рекомендована нефрэктомия в плановом порядке.

На основании проведенного обследования пациентке был поставлен основной диагноз: вторичный гиперпаратиреоз, обусловленный недостаточностью витамина D. Сахарный диабет 2-го типа. Целевой уровень HbA1c 6,5 %. Осложнения: диффузный остеопороз; стриктура мочеточника слева; терминальный гидронефроз слева. ХБП С3А (СКФ 55 мл/мин), А2. Сопутствующие заболевания: тубулярный нефрит с нарушением обмена кальция и витамина D. Пациентке рекомендован прием: холекальциферол 5 тыс. МЕ в сутки, альфакальцидол 1 мг два раза в день, препараты кальция в суточной дозировке 2000 мг/сут. Определение уровня витамина D, паратгормона, ионизированного кальция, фосфора, гликемии и креатинина в динамике через 3 месяца.

Эффективность назначенной терапии была предопределена правильно поставленным диагнозом и высоким уровнем комплаентности пациентки. Через 3 месяца больная отмечает значительное повышение качества жизни, улучшение общего эмоционального фона. Появилась возможность самостоятельно подниматься по лестнице, удерживать равновесие в стационарной позе и при ходьбе, уменьшилась общая слабость, скованность и болезненность в мышцах, перестала беспокоить сухость во рту. При лабораторном исследовании наблюдалось снижение ЩФ до 400 Е/л, повышение уровня общего кальция до 2,3 ммоль/л, ионизированного кальция до 1,3 ммоль/л, витамина D до 15 нг/мл, снижение паратгормона до 200 пг/мл, гликемия натощак 5,8–6,0 ммоль/л, HbA1c – 6,1 %, креатинин 85 мкмоль/л (СКФ = 66 мл/мин/1,73 м2). Рекомендовано продолжить терапию в полном объёме.

Результаты и их обсуждение

Первичный гиперпаратиреоз в классическом варианте заболевания характеризуется синдромом костно-мышечных нарушений, гиперкальциемией, также описаны формы с нормальным содержанием кальция, при этом ЩФ, как маркёр костной резорбции, остается на высоком уровне. Нормокальциемический гиперпаратиреоз, как правило, развивается вторично, как результат дефицита витамина D или прогрессирования ХБП [5, 9]. Сложности дифференциальной диагностики ВГПТ в данном клиническом случае были обусловлены игнорированием врачами сочетания синдрома костно-мышечных нарушений с гипокальциемией, гипофосфатемией в сочетании с увеличенным уровнем ЩФ на фоне выраженной патологии почки: терминальной стадии гидронефроза со снижением функции до стадии ХБП С3а. Гидронефротическая трансформация почек у взрослых встречается достаточно редко, в 1 % случаев в возрасте 20–40 лет, у женщин в 1,5 раза чаще, чем у мужчин [7]. Известно, что снижение уровня 1,25(ОН)2D при ВГПТ почечного генеза обусловлено прогрессирующей деструкцией проксимальных канальцев (места образования кальцитриола) и дополнительной супрессией 1α-гидроксилазы ацидозом [3, 8]. Обращает на себя внимание, что клинически ВГПТ дебютирует уже на 3-й стадии ХБП [8]. В представленном клиническом случае мы наблюдаем терминальный гидронефроз левой почки (3б), в правой почке у пациентки также присутствует кистозная трансформация. Необратимые изменения паренхимы почек в этой стадии заболевания привели к снижению ее функции СКФ (55–58 мл/мин/1,73 м2) и, очевидно, к нарушению метаболизма витамина D. Дефицит витамина в плазме крови пациентки, таким образом, обусловлен сочетанием недостаточности поступления извне и нарушением его метаболизма в почке. Известно, что тяжелый дефицит витамина D сопровождается яркими проявлениями симптомов миопатии [4], снижением уровня кальция и фосфора в крови и суточной моче [3, 8]. Данные клинико-лабораторные изменения, преобладающие у пациентки, не были адекватно и своевременно оценены, что привело к неверному алгоритму врачебного поиска. Дифференциальный диагноз ВГПТ со снижением экскреции кальция в моче необходимо проводить с семейной формой канальцевой нефропатии, характеризующейся генетически детерминированным нарушением функционирования кальцийчувствительного рецептора. Обращаем внимание специалистов, что при данной патологии уровень кальция в крови всегда остается повышенным, и клинически данная патология себя не проявляет [8, 9]. Отсутствие изменений паращитовидных желез на фоне повышенным уровня паратгормона и сниженного уровня витамина D в плазме крови подтверждает диагноз ВГПТ. Положительная динамика на комбинированной терапии витамина D с активной формой витамина D также свидетельствуют в пользу ВГПТ.

Выводы
  1. На примере данного клинического случая представлены сложности в диагностике гипокальциемического варианта гиперпаратиреоза, возникшего на фоне аномалии развития почек в сочетании с ХБП и алиментарной недостаточностью витамина D.
  2. Представленный пример демонстрирует недостаточное внимание врачей к клинико-лабораторным особенностям течения тяжелого дефицита витамина D.
  3. Учитывая возникающие сложности в ранней диагностике гиперпаратиреоза, его гипо- и нормокальциемических вариантов, следует особое внимание уделять рутинному определению уровня витамина D.

About the authors

S. G. Shulkina

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: shulkina-s@mail.ru

Russian Federation, Perm

MD, PhD, Associate Professor, Department of Polyclinic Therapy

D. O. Sirin

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

Russian Federation, Perm

student

E. N. Smirnova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

Russian Federation, Perm

MD, PhD, Professor, Head of Department of Endocrinology and Clinical Pharmacology

V. G. Zhelobov

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

Russian Federation, Perm

MD, PhD, Professor, Head of Department of Polyclinic Therapy

N. Yu. Kolomeets

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

Russian Federation, Perm

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Propedeutics of Children’s Diseases

E. A. Loran

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

Russian Federation, Perm

Candidate of Medical Sciences, Assistant, Department of Endocrinology and Clinical Pharmacology

A. N. Perevoschikov

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

Russian Federation, Perm

student

V. S. Koryagin

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: shulkina-s@mail.ru

Russian Federation, Perm

student

References

  1. Bilezikian J.P, Cusano N.E, Khan A.A, et al. Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Dis Primers 2016; 2: 16033.
  2. Mokrysheva N.G., Eremkina A.K., Mirnaya S.S., Kovaleva E.V. Challenges in differential diagnosis between primary and secondary forms of hyperparathyroidism. Ozhirenie i metabolizm 2017; 14 (3): 48–53 (in Russian).
  3. Bilezikian JP, Bandeira L, Khan A, Cusano NE. Hyperparathyroidism. Lancet 2018; 391 (10116): 168–178.
  4. Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Y., Belaya J.E., Dzeranova L.K., Karonova T.L., Ilyin A.V., Melnichenko G.A., Dedov I.I. Russian Association of Endocrinologists recommendations for diagnosis, treatment and prevention of vitamin D deficiency in adults. Problemy jendokrinologii 2016; 62 (4): 60–84 (in Russian).
  5. Laevskaya M.Yu. Correction of vitamin D level in patients with end-stage chronic kidney disease who are on dialysis. Clinical case. Rossijskij medicinskij zhurnal 2019; 1: 44–48 (in Russian)
  6. Dedov I.I., Melnichenko G.A., Mokrysheva N.G., Rozhinskaya L.Y., Kusnezov N.S., Pigarova E.A., Eremkina A.K., Egshatyan L.V., Mamedova E.O., Krupinova J.A. Primary hyperparathyroidism: the clinical picture, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problemy jendokrinologii 2016; 62 (6): 40–77 (in Russian).
  7. Hydronephrosis in adults: clinical recommendations. Moscow 2016 (in Russian)
  8. Egshatyan L.V., Mokrisheva N.G., Rozhinskaya L.Y. Secondary and tertiary hyperparathyroidism in chronic kidney disease. Osteoporoz i osteopatii 2017; 20 (2): 63–68 (in Russian).
  9. Kravchun N.A., Chernyavskaya I.V., Tito-va Yu.A., Efimenko T.I. Differential diagnosis of normocalcemic hyperparathyroidism. Klinicist 2015; 9 (4): 47–52 (in Russian).

Statistics

Views

Abstract - 9

PDF (Russian) - 1

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Comments on this article

Comments on this article

View all comments

Copyright (c) 2021 Shulkina S.G., Sirin D.O., Smirnova E.N., Zhelobov V.G., Kolomeets N.Y., Loran E.A., Perevoschikov A.N., Koryagin V.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies