Effectiveness and safety of combination antiretroviral therapy schemes for acute HIV infection

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Objective. To conduct a comparative study of efficacy and safety of treatment with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) – phosphazide and tenofovir in patients with acute HIV infection.

Materials and methods. A comparative study to evaluate the efficacy and safety of domestic drugs phosphazide and tenofovir in combination antiretroviral therapy regimens for acute HIV infection was conducted for 48 weeks in Perm Regional Center for AIDS and Infectious Diseases in 2017-2019. A total of 28 patients, divided into 2 groups, were included into the study. All patients underwent early diagnosis of HIV infection using enzyme immunoassay, immunoblotting, detection of HIV DNA and RNA by polymerase chain reaction (PCR); indicators of cellular immunity were determined – the level of CD4 + lymphocytes, assessment of clinical status before the start of the prescribed combination antiretroviral treatment and after 2, 4, 12, 24, 36 and 48 weeks.

Results. High virological, immunological, clinical efficacy and safety of the use of antiretroviral therapy (ART) regimens containing phosphazide or tenofovir in combination with lamivudine and efavirenz in the treatment of the acute stage of HIV infection have been demonstrated. These drugs can be recommended for use in the first-line therapy.

Conclusions. The conducted study allows us to recommend the scheme of using phosphazide in combination with lamivudine and efavirenz for the first-line therapy in HIV-infected patients. Further optimization of antiretroviral therapy of HIV infection based on phosphazide involves creation of a combination of fixed doses with a frequency of use once a day for the treatment of HIV/AIDS as new dosage forms.

Full Text

Введение

Статистические данные по распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации показывают ухудшение эпидемической ситуации – поражение 0,8 % жителей страны [1]. При этом известно, что одним из основных источников передачи ВИЧ (около половины всех случаев) является острая инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека [2]. В связи с этим раннее начало антиретровирусной терапии (АРТ) играет важную роль в предотвращении распространения заболевания [3], уменьшая размер латентного резервуара ВИЧ [4; 5], замедляет клиническое прогрессирование болезни и способствует профилактике СПИДа. Зарубежными учеными доказано, что ранняя (острая) стадия инфекции в связи с наличием высокого уровня вирусной нагрузки, определяемой до появления антител к ВИЧ, является приоритетом для назначения терапии [6], предотвращающей передачу вируса в высокоинфекционный период. Возникающий иммунологический эффект в это время связан с уменьшением или нормализацией маркеров системного воспаления [7].

В соответствии с российской классификацией ВИЧ-инфекции, острая стадия заболевания может протекать бессимптомно, а также с развитием вторичных проявлений или без них5. Диагностика заболевания осуществляется комплексно: по наличию клинических симптомов, данных эпидемиологического анамнеза и результатов лабораторного исследования, включающих положительный ИФА и реакцию иммуноблота (ИБ) с выявлением антител к ВИЧ и его антигенам [8–11].

В 2014–2016 гг. в ГБУЗ НСО ГИКБ № 1 г. Новосибирска было проведено многоцентровое рандомизированное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата элсульфавирин в комбинированной терапии острой ВИЧ-инфекции [12]. В исследовании приняли участие 57 наивных больных, которым АРТ была назначена в течение 7 суток до получения окончательного результата в реакции ИБ. Все пациенты были разделены на три группы. Пациенты первой группы получали схему первой линии терапии: ламивудин + тенофовир + эфавиренз, второй – альтернативную схему первого ряда: ламивудин + тенофовир + лопинавир/ритонавир, третьей – ламивудин + тенофовир + элсульфавирин. Контроль эффективности лечения проводился по снижению вирусной нагрузки через 4 недели приема антиретровирусных препаратов. Полученные результаты оказались наиболее эффективными в третьей группе больных, принимавших АРТ с включением элсульфавирина, где отмечалась высокая приверженность АРТ, отсутствие нежелательных явлений, снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня. В результате полученных данных был сделан вывод: раннее назначение комбинированной терапии пациентам в острой стадии ВИЧ-инфекции быстро снижает высокий уровень вирусной нагрузки.

В литературе имеются примеры ряда исследований, в которых приводятся схемы АРТ с включением фосфазида, вызывающих наименьшее изменение лабораторных параметров, указывающих на проявления побочных реакций [13–14].

Цель исследования – cравнительное изучение эффективности и безопасности лечения нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) – фосфазид и тенофовир – у пациентов с острой стадией ВИЧ-инфекции.

Материалы и методы исследования

Работа была проведена на базе Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Пермского края «Пермский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» в 2017–2019 гг. В соответствии с российскими клиническими протоколами по диспансерному наблюдению и лечению ВИЧ-инфицированных пациентов (2019) для АРТ использовали схемы первого ряда. Фосфазид и тенофовир применяли в комбинации с ламивудином и эфавирензом в стандартных дозах. Таким образом, при назначении терапии согласно рекомендациям применялись менее токсичные схемы лечения с фиксированными дозами препаратов [17]. Следует отметить, что фосфазид является отечественным монокомпонентным средством, имеющим минимум побочных и нежелательных эффектов [18–20].

В нашем исследовании принимали участие 28 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией до подтверждения диагноза методом ИБ, которые были разделены на две группы: первая (группа наблюдения) – 15 человек (8 мужчин и 7 женщин в возрасте 25–56 лет) получала АРТ с фосфазидом, вторая (группа сравнения) – 13 человек (7 мужчин и 6 женщин в возрасте 18–58 лет) – с тенофовиром. В зависимости от клинических проявлений в группе пациентов, получавших фосфазид, у 2 человек установлена 2а, у 3 – 2б, у 10 – 2в стадия ВИЧ-инфекции. В группе лиц, применявших тенофовир: у 2 пациентов выявлена 2а, у 3 – 2б, у 8 – 2в стадия заболевания. Фосфазид назначался в дозе 400 мг дважды в сутки, тенофовир, ламивудин, эфавиренз – в стандартных терапевтических дозах.

При установлении диагноза ВИЧ-инфекции в острой стадии были использованы методы диагностики:

  • ИБ – «NEW LAVE Блот- 1» сер. 9G1361, 9H0363;
  • ИФА для обнаружения антител к ВИЧ-1 типа «Дженскрин Ультра ВИЧ Аг/Ат»;
  • определение концентрации ДНК ВИЧ-1 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на тест-системах «Амплисенс ДНК ВИЧ-96» фирмы «Интерлабсервис»;
  • определение уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови методом ПЦР с помощью тест-систем «АмплиСенс RNK ВИЧ-монитор FRT» фирмы «Интерлабсервис» с порогом чувствительности менее 250 копий/мл;
  • показатели клеточного иммунитета (количество CD+лимфоцитов) определялись с использованием моноклональных антител фирмы BD Tritest (США) методом проточной цитометрии на цитофлуориметре BD FACS Calibur.

Полученные данные соотносили с нормативом ФНМЦПБ СПИД (В.В. Покровский, 2001), в соответствии с которым уровень СD4-лимфоцитов составляет 800–1400 клеток/мкл (28–60 %).

Контроль лечения проводился на основании исследований уровня СD4+лимфоцитов в сроки до назначения АРТ, в 12–24–36–48 недель терапии; показателей вирусной нагрузки ДНК и/или РНК ВИЧ, при этом ВН РНК ВИЧ определялась исходно, а затем в 2–4–12–24–36–48 недель лечения.

Обработка результатов исследования была проведена с применением встроенного пакета анализа табличного процессора Excel ® MSO (© Microsoft, 2013). Средние групповые значения признаков были представлены в виде медианы и квартилей (Me, Q1–Q3). При оценке статистической достоверности различий использовался критерий U Манна – Уитни. Различия считались достоверными при уровне значимости p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Вирусологическая эффективность. Уровень ВН РНК ВИЧ до начала терапии в 1-й группе составил от 109 660 до более 10 000 000 (6,5 log10), во 2-й – от 56 436 до более 10 000 000 (6,3 log10) копий/мл. Для оценки динамики ВН РНК рассчитали показатели снижения (%) по формуле:

Ппр=Уровень ВН текущей неделиУровень ВН предыдущей недели×100-100.

У пациентов группы наблюдения скорость снижения вирусной нагрузки была выше, чем у ВИЧ-инфицированных в группе сравнения, на 2-й неделе АРТ (Ппр = –31,7 % против –21,7 %) и 4-й неделе (Ппр = –29,4 % против –28,0 %) соответственно. На 12-й неделе скорость снижения была несколько выше в группе сравнения (–27,5 % против –18,6 % в группе наблюдения). Дальнейшее снижение уровня ВН было практически одинаковым в обеих группах (рис. 1).

 

Рис. 1. Показатели вирусной нагрузки РНК ВИЧ в динамике разных периодов лечения

 

Иммунологическая эффективность. Исходное количество (Me) CD4+лимфоцитов в группе наблюдения составило 485 клеток/мкл, в группе сравнения – 490,0 (U = 66,0; p = 0,547). На фоне АРТ начиная с 24-й недели уровень СD4+клеток стал выше у пациентов первой группы (таблица).

 

Количество (Me) CD4+лимфоцитов (абс./%) в разные периоды лечения

Группа

До АРТ

12 недель

24 недели

36 недель

48 недель

1

485,0/16,0

590,0/31,0

720,0/31,0*

785,0/30,5*

785,0/32,0*

2

490,0/20,0

620,0/28,5

600,0/34,0

740,0/34,0

740,0/38,5

Примечание: * – достоверные различия между группами больных (p < 0,05).

 

Сопоставление динамики увеличения показателей клеточного иммунитета показало ее соответствие снижению уровней ВН РНК ВИЧ в обеих группах.

Полученные результаты по длительному стойкому снижению и удержанию уровней вирусной нагрузки ниже порога определения (< 250 копий/мл) на фоне стабильного прироста CD4+лимфоцитов и отсутствия клинических признаков прогрессирования ВИЧ/СПИДа свидетельствуют об эффективности применения обеих схем АРТ для лечения больных в острой стадии инфекции.

Безопасность и переносимость. В течение всего периода исследования у пациентов обеих групп не было зарегистрировано побочных эффектов терапии. В группе лиц, получавших фосфазид, отмечена лишь анемия легкой степени, что не явилось показанием для отмены терапии. Так, на 12-й неделе лечения у 2 человек наблюдалось снижение уровня гемоглобина до 118 г/л, в 24 недели – у одного больного до 119 г/л, что несущественно, так как в периоде дальнейшей терапии параметры гемоглобина восстановились до уровня нормы (рис. 2, а).

 

Рис. 2. Медиана показателей в динамике лечения: а – гемоглобина (г/л); б – эритроцитов (· 1012/л)

 

Возникшие нежелательные явления были расценены как нетяжелые и не привели к отмене лечения.

На фоне АРТ у обследуемых группы с применением фосфазида наблюдалось снижение количества эритроцитов начиная с 12-й недели (у 7 пациентов) до (3,3–3,9)·1012/л (Ме = 3,8), на 24-й неделе (у 6 пациентов) до (3,1–3,6)·1012/л (Ме = 3,5), в 36 недель (у 3 человек) до (3,2–3,5)·1012/л (Ме = 3,7), 48 не-дель – у 3 больных до (3,3–3,5)·1012/л (Мe = 3,5) (рис. 2, б).

В группе с применением тенофовира побочные эффекты за 48 недель АРТ не зарегистрированы.

Клиническая эффективность

Применяемые схемы лечения продемонстрировали одинаковую клиническую эффективность препаратов АРТ. Ни у одного пациента не было прогрессирования ВИЧ-инфекции. К 48 неделям терапии острая стадия заболевания сменилась 3-й латентной стадией болезни.

Выводы

  1. Ранняя диагностика и лечение острой стадии ВИЧ-инфекции имеет важное эпидемиологическое значение для предотвращения распространения болезни в результате быстрого снижения высокого уровня виремии.
  2. Результаты сравнительного исследования, проведенного в течение 48 недель, показали высокую вирусологическую и иммунологическую эффективность фосфазида в составе комбинированной антиретровирусной терапии с ламивудином и эфавирензом, не уступающую тенофовиру. У пациентов обеих групп через 48 недель лечения вируcная нагрузка РНК ВИЧ составила менее 250 копий/мл. При исходно более высоком уровне ВН в группе фосфазида (от 109 660 до более 10 000 000 копий/мл), скорость снижения РНК ВИЧ к 4-й неделе была выше, чем в группе сравнения. Средний прирост числа СD4+лимфоцитов за 12–48 недель в первой группе составил +75,0 клеток/мкл наряду с показателями второй группы 62,5 клеток/мкл (p = 0,049).
  3. Обе схемы терапии были безопасными. Развитие анемии легкой степени у единичных пациентов не явилось показанием для отмены назначенных препаратов.
  4. Отсутствие прогрессирования ВИЧ-инфекции к 48-й неделе АРТ у всех больных свидетельствует о клинической эффективности лечения.

Таким образом, проведенное исследование дает возможность рекомендовать схему использования фосфазида в сочетании с ламивудином и эфавирензом для первой линии терапии ВИЧ-инфицированных пациентов.

Дальнейшая оптимизация антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции на основе фосфазида предполагает создание новых лекарственных форм в виде комбинации фиксированных доз с частотой применения один раз в сутки для лечения ВИЧ/СПИДа.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов:

Иванова Э.С. – написание текста статьи.

Шелудько В.С. – статистическая обработка материала.

Воробьева Н.Н. – окончательное редактирование и утверждение версии для публикации.

Окишев М.А. – составление графиков и таблиц.

Николенко В.В. – разработка концепции и дизайна исследования.

Сумливая О.Н. – анализ информации, интерпретация результатов исследования.

Семериков В.В. – анализ литературных данных.

Тетерин В.Ю. – подготовка резюме статьи и перевод на английский язык.

Все авторы одобрили окончательный вариант текста статьи.

Ограничение исследования. Проведенное исследование соответствует стандартам Хельсинкской декларации, одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера, протокол № 5 от 26.06.2025. Перед началом исследования все пациенты подтвердили свое участие письменным информированным добровольным согласием.

×

About the authors

E. S. Ivanova

Perm Regional Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases

Email: okishev_mikhail@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8756-9854

PhD (Medicine), Head of the Department of Medical Care

Russian Federation, Perm

V. S. Sheludko

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: okishev_mikhail@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7080-9142

PhD (Medicine), Specialist of the Department of Research Activities

Russian Federation, Perm

N. N. Vorobjeva

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: okishev_mikhail@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5384-5910

DSc (Medicine), Professor, Head of the Department of Infectious Diseases

Russian Federation, Perm

M. A. Okishev

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: okishev_mikhail@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9461-7145

PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases

Russian Federation, Perm

V. V. Nikolenko

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: okishev_mikhail@mail.ru

DSc (Medicine), Professor of the Department of Infectious Diseases

Russian Federation, Perm

O. N. Sumlivaya

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: okishev_mikhail@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0498-4900

DSc (Medicine), Professor of the Department of Infectious Diseases

Russian Federation, Perm

V. V. Semerikov

Perm Regional Clinical Infectious Diseases Hospital

Email: okishev_mikhail@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5346-8104

DSc (Medicine), Head of the Department of Epidemiology

Russian Federation, Perm

V. Yu. Teterin

Ye.A. Vagner Perm State Medical University

Email: okishev_mikhail@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-2162-8111

PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases

Russian Federation, Perm

References

  1. Кравченко А.В., Орлова-Морозова Е.А., Шимонова Т.Е., Козырев О.А., Нагимова Ф.Я., Захарова Н.Г., Иванова Э.С., Куимова У.А., Ефремова О.А., Сонин Д.Б., Чернова О.Э., Тонких О.С., Яковлев А.А., Курина Н.В., Покровский В.В., Бычко В.В., Востокова Н.В., Зозуля О.В. Эффективность и безопасность нового российского ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы элсульфавирина в сочетании с тенофовиром/эмтрицитабином – многоцентровое сравнительное исследование с эфавирензом у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечение. Инфекционные болезни 2017; 15 (3): 3–11. doi: 10.20953/1729-9225-2017-3-5-13 / Kravchenko A.V. Orlova-Morozova E.A. SHimonova T.E. Kozyrev O.A. Nagimova F. IA. Zakharova N.G. Ivanova E.S. Kuimova U.A. Efremova O.A. Sonin D.B. CHernova O.E. Tonkikh O.S. IAkovlev A.A. Kurina N.V. Pokrovskii V.V. Bychko V.V. Vostokova N.V. Zozulia O.V. Efficacy and safety of the new Russian non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor elsulfavirin in combination with tenofovir/emtricitabine – a multicenter comparative study with efavirenz in treatment-naïve patients with HIV infection. Infectious diseases 2017; 15 (3): 3–11. doi: 10.20953/1729-9225-2017-3-5-13 (in Russian).
  2. Martin Hoenigl, Susan J. Little How can we detect HIV during the acute or primary stage of infection? Expert Rev Mol Diagn 2016; 16 (10): 1049–1051. doi: 10.1080/14737159.2016.1226805
  3. Филиппов П.Г., Огиенко О.Л., Тишкевич О.А. Острая ВИЧ-инфекция и гиперактивация иммунной системы: клинический случай развития гемофагоцитарного синдрома. Инфекционные болезни 2021; 10 (1): 98–104. doi: 10.33029/2305-3496-2021-10-1-98-104 / Filippov P.G. Ogienko O.L. Tishkevich O.A. Acute HIV infection and hyperactivation of the immune system: a clinical case of the development of hemophagocytic syndrome. Infectious diseases 2021; 10 (1): 98–104. doi: 10.33029/2305-3496-2021-10-1-98-104 (in Russian).
  4. Khoury G., Framentin R., Solomon A. Human immunodeficiency virus persistence and t-cell activation in blood, recial, and lymph node tissue in human immunodeficiency virus-infected individuals receiving suppressive antiretroviral therapy. J Infect Dis 2017; 215: 911–919. doi: 10.1093/infdis/jix039
  5. Cjlby D.J., Trautmann L., Pinyakom S. Rapid HIV RNA rebound after antiretroviral treatment interruption in persons durably suppressed in Fiebig I acute HIV infection Nat Med 2018; 24 (7): 924–926. doi: 10.1038/b41591-018-0026-6.
  6. Richard M. Selik, Laurie Lindey. Viral loads within 6 weeks after diagnosis of HIV infection in early and later stages: observational study using national surveillance data. Division of HIV/AIDS and Prevention, National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, GA, United States. doi: 10.2196/10770
  7. De Paula H.H.S., Ferreira F.G.G., Caetano D.G., Delatorre E., Teixeira S.L.M., Coelho L.E., Joao E.G., de Andrade M.M., Cardoso S.W., Grinsztejn B., Veloso V.G., Morgado M.G., Guimaraes M.L., Cortes F.H. Reduction of inflammation and T cell activation after 6 months of cART initiation during acute, but not early chronic HIV-1 infection. Retrovirology 2018; 15: 76. doi: 10.1186/s12977-018-0458-6
  8. Toussova J.V., Kozlov A.P., Verevochkin S.V., Lancaster K.E., Shaboltas A.V., Masharsky A., Dukhovlinova E., Miller W.C., Hoffman I.F. A Cohort approach to real-time detection of acute HIV infections among people who inject drugs in St. Petersburg, Russia. Aids Research and Human Retroviruses 2018; 34 (3): 261–268. doi: 10.1089/aid.2017.0076
  9. Manak V.V., Eller L.A., Valia J., Jagodzinski L.L., Trichavaroj R., Oundo J., Lueer C., Cham F., de Souza M., Nichael N.L., Robb V.L., Peel S.A. Identification of acute HIV-1 infection by hologic aptima HIV-1 RNA qualitative assay. Journal of Clinical Microbiology 2017; 55 (7): 2064–2073. PMID: 28424253. PMCID: PMC5483908. doi: 10.1128/JCM.00431-17
  10. Gu W.M., Hu Y., Hu W.Z., Xu B. Dynamic changes in biomarkers in acute human immunodeficiency virus infection: a case report. BMC Res Notes 2017; 10: 65. doi: 10.1186/s13104-017-2392-4
  11. Griffin D.O. The diagnosis of symptomatic acute antiretroviral syndrome during the window period with antigen/antibody testing and HIV viral load. Idcases 2018; 12: 157–160. doi: 10.1016/j.idcr.2018.05.011
  12. Ульянова Я.С., Капустин Д.В., Краснова Е.И., Проворова В.В., Хохлова Н.И. Оценка эффективности лечения больных острой ВИЧ-инфекцией с использованием в схеме антиретровирусной терапии элсульфавирина Лечащий врач 2021; 6: 52–55. doi: 10.51793/OS.2021.24.6.011 / Ulianova IA. S., Kapustin D.V., Krasnova E.I., Provorova V.V., KHokhlova N.I. Evaluation of the effectiveness of treatment of patients with acute HIV infection using elsulfavirin in the antiretroviral therapy regimen. Attending doctor 2021; 6: 52–55. doi: 10.51793/OS.2021.24.6.011 (in Russian).
  13. Гудилина Н.А., Сибиряков А.В., Механошина Н.В., Иванова Э.С., Ростова Н.Б., Файзрахманов Р.А. Использование кластерного анализа при разработке подходов по выбору и назначению схем лечения ВИЧ-инфицированным пациентам. Бюллетень сибирской медицины 2017; 3 (16): 52–60. doi: 10.20538/1682-0363-2017-3-52-60 / Gudilina N.A., Sibiriakov A.V., Mekhanoshina N.V., Ivanova E.S., Rostova N.B., Faizrakhmanov R.A. The use of cluster analysis in developing approaches to selecting and prescribing treatment regimens for HIV-infected patients. Bulletin of Siberian Medicine 2017; 3 (16): 52–60. doi: 10.20538/1682-0363-2017-3-52-60 (in Russian).
  14. Гудилина Н.А., Иванова Э.С., Ростова Н.Б. Рациональная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфицированных: мнение медицинских специалистов. Проблемы гигиены, здравоохранения и истории медицины 2018; 26: 411–414. doi: 10.32687/0869-866X-2018-26-6-411-414 / Gudilina N.A., Ivanova E.S., Rostova N.B. Rational antiretroviral therapy for HIV-infected people: the opinion of medical specialists. Problems of hygiene, health care and history of medicine 2018; 26: 411–414. doi: 10.32687/0869-866X-2018-26-6-411-414 (in Russian).

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Indicators of HIV RNA viral load dynamics during different treatment periods

Download (65KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Median values in treatment dynamics: a – haemoglobin (g/l); b – erythrocytes (· 1012/l)

Download (168KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 75489 от 05.04.2019 г.