Exosomes and myocardial infarction: scientific and practical interest

Cover Page

Cite item

Abstract

A review of the literature on the biological role of exosomes in the pathophysiology of a number of pathological conditions, including damage to the heart muscle in the variant of myocardial infarction (MI), is presented. In the last decade, exosomes have begun to be actively studied; a lot of data have appeared on their nature and role in intercellular transport and signaling both in normal conditions and in pathology. Exosomes are important carriers of biological information, facilitating intercellular communication and participating in the pathophysiology of various cardiovascular diseases. In myocardial infarction, massive cardiomyocyte death triggers a strong inflammatory response, which is a vital process for cardiac damage, repair, and remodeling. A growing body of evidence suggests that exosomes are involved in the inflammatory response and immune regulation after MI.

Full Text

Экзосомы – это подгруппа внеклеточных везикул, обычно размером от 40 до 200 нм, высвобождающихся в результате экзоцитоза [1–3] из многих типов клеток, включая стволовые клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты и опухолевые клетки [4, 5]. Кроме того, экзосомы обнаруживаются в жидкостях организма, таких как кровь, моча, слюна и грудное молоко. Экзосомы содержат набор специфических и сходных поверхностных белков, таких как CD9, CD63, CD81 и т.д. [6]. Высвобождение экзосом из клетки регулируется, с одной стороны, в основном определенными RAB GTPase (Rab27a/b и Rab35) [7]. С другой стороны, индуцированная секреция и содержание белка в экзосомах регулируются патологическими изменениями окружающей среды, включая гипоксию, лихорадку и лечение этанолом [8, 9]. Экзосомы могут опосредовать локальную и системную межклеточную коммуникацию через доставку белков, мРНК и микроРНК, которые индуцируют физиологические изменения в клетках-реципиентах [10, 11]. Механизмы индуцированной экзосомами передачи сигнала до конца не выяснены. Недавние исследования предполагают, что передача сигнала может проходить через опосредованные рецептором-лигандом взаимодействия или экзосомальную интернализацию, что в итоге приводит к секреции содержимого экзосом непосредственно в цитоплазму клетки-реципиента [12].

Перенос экзосомальных микроРНК в зону ишемии миокарда

Исследователи предполагают, что ткань миокарда секретирует экзосомы, и это может быть важным механизмом, участвующим в гетероцеллюлярной коммуникации во взрослом сердце, особенно экзосомы, возникающие в пограничной зоне при инфаркте миокарда (ИМ) [13–16]. Кроме того, следует отметить, что тип и количество экзосом, полученных из пограничной зоны и нормального миокарда, были различными. Канадские исследователи сообщили, что экзосомы из того же источника не доставляют функциональные нуклеиновые кислоты, что говорит о селективности и важности экзосомального переноса микроРНК. В исследовании на людях miR-1 и miR-133a повышены в сыворотке крови пациентов с острым коронарным синдромом. Кроме того, используя мышиную модель ИМ, авторы показали, что miR-133a высвобождается в экзосомах кардиомиоцитов при ишемии [17]. Экспериментальные данные также свидетельствовали о том, что сердечная функция улучшалась при введении сердечных клеток-предшественников (CPCs) и индуцируемого гипоксией фактора 1 (HIF1). Экзосомы, секретируемые из сверхэкспрессированных эндотелиальных клеток HIF1 (ECs), могут быть поглощены трансплантированными CPCs в зоне инфаркта и повышать уровни miR-126 и miR-210 в CPCs. Это исследование проливает свет на то, как микроРНК транспортируется через экзосомы и может действовать как потенциальный механизм молекулярных перекрестных помех (Crosstalk) [18]. Было выяснено, что miR-214 повышается в сердце после ишемии [19], также установлено, что она секретируется в экзосомах из эндотелиальных клеток человека [20]. S. Sahoo et al. [21] предположили, что циркулирующие экзосомы, секретируемые стволовыми клетками CD34+ человека, обогащены miR-126, и уровень miR-126 в циркуляции может означать мобилизацию и высвобождение экзосом из стволовых клеток. Интересно, что в более позднем исследовании оценивались экзосомы, секретируемые из CPCs: обнаружено, что 7 микроРНК были дифференцированно экспрессированы в экзосомах, секретируемых из CPCs при гипоксии и нормоксии; miR-103 и miR-105b были повышены в ECs и фибробластах, поскольку эти клетки поглощают экзосомы из CPCs [22]. Все вышеприведенные результаты свидетельствуют, что экзосомы транспортируют информацию о микроРНК, а различные клеточные экзосомы индуцируют селективную экспрессию профиля микроРНК, которая может защитить клетку от гибели при ишемии. 

Опосредованная экзосомами межклеточная коммуникация

Межклеточная связь необходима многоклеточным организмам для поддержания жизнедеятельности. Высвобождение экзосом является важным элементом контакта между клетками. Установлено, что экзосомы опосредуют связь между эндотелиальными клетками, гладкомышечными клетками, сердечными миоцитами, стволовыми клетками и фибробластами [23–26]. Известно, что экзосомы из культивируемых мышиных кардиомиоцитов HL-1 содержали 1595 различных РНК, и 423 из них могли быть непосредственно связаны с биологической сетью из 33 генов, кодирующих белки. Более того, эти экзосомы были интернализированы фибробластами, когда при совместном культивировании был возможен перенос экзосомальной ДНК в фибробласты-мишени, где экзосомы с окрашенными ДНК были замечены в цитозоле фибробластов и даже в ядрах. Исследователи предлагают новую концепцию в коммуникации кардиомиоцитов, предполагая, что экзосомы способны передавать белковую или генетическую информацию клеткам-реципиентам. Недавно Bang et al. [23] сообщили, что miR-21* избирательно упаковывается в фибробластсекретированные экзосомы, которые могут быть поглощены кардиомиоцитами и впоследствии индуцировать гипертрофию миокарда. В другой работе 16-кДа N-концевой фрагмент пролактина (16K PRL) не только индуцировал экспрессию miR-146a в ECs, но и усиливал высвобождение обогащенных miR-146a экзосом из ECs, кроме того, miR-146a, функционируя в кардиомиоците, подавляет экспрессию нескольких генов-мишеней. Было установлено, что эндотелиальные экзосомы могут быть поглощены кардиомиоцитами. Это открытие показало связь между ECs и кардиомиоцитами через экзосомы [26, 27]. В диабетической модели на крысах было выявлено, что обогащенные miR-320 экзосомы, секретируемые кардиомиоцитами, могут быть поглощены ECs и впоследствии уменьшать образование in vitro капилляроподобных структур (tube formation). Недавно сообщалось, что экзосомы, полученные из эмбриональных стволовых клеток, увеличивают выживаемость CPCs, стимулирование клеточного цикла через восемь недель после ИМ на мышиных моделях [28]. Известно, что ремоделирование сердца после ИМ осложняется, и сигнальные пути взаимодействуют друг с другом. МикроРНК могут регулировать экспрессию белков-мишеней и опосредуют сердечную защиту после ИМ, но ключевая молекула неясна. В будущих исследованиях крайне важно определить ключевые клетки или экзосомы, которые возможно получить из крови. 

Защитные эффекты экзосом при инфаркте миокарда

Недавние исследования показывают, что благотворное влияние стволовых клеток на восстановление поврежденного миокарда происходит через высвобождение экзосом. Однократное внутривенное введение экзосом, полученных из мезенхимальных стволовых клеток, уменьшало размер инфаркта на 45 % в модели ишемии-реперфузии мышей. Кроме того, лечение экзосомами может уменьшить системное воспаление у мышей после ишемии-реперфузии миокарда [29]. Интересно, что экзосомы, полученные из CPCs и введенные в ишемизированную зону миокарда, уменьшали размер рубца и увеличивали жизнеспособную массу миокарда, в частности, было показано, что miR-146a индуцирует основные кардиопротективные эффекты секретируемых CPCs экзосом [30]. Было также показано, что CPCs способствуют ангиогенезу и выживанию сердечных миоцитов in vitro [22, 31]. Кроме того, Khan et al. [28] продемонстрировали, что мышиные экзосомы, полученные из эмбриональных стволовых клеток, обладают способностью улучшать выживаемость ишемизированного участка миокарда, что отражается в усилении неоваскуляризации, выживаемости кардиомиоцитов и снижении фиброза после ИМ. В модели ишемии/реперфузии крыс сообщалось, что экзосомы, выделенные из крови здоровых (контрольные группы), защищают ишемизированный миокард. Выяснено, что экзосомы доставляют эндогенные защитные сигналы в миокард по пути, включающему toll-подобный рецептор 4 и классический кардиопротекторный белок теплового шока 70 (HSP) [32]. Экзосомы, секретируемые из сверхэкспрессирующих мезенхимальных стволовых клеток GATA-4, улучшали сократительную функцию сердца и уменьшали размер инфаркта, высвобождая множество miRs, ответственных за активацию сигнального пути выживания клеток [33]. Мы видим, что экзосомы, особенно секретируемые CPC и эмбриональными стволовыми клетками, играют защитную роль и улучшают процессы ремоделирования сердца после ИМ. 

Выводы

Таким образом, на наш взгляд, изучение роли экзосом и их значимости в межклеточном транспорте и сигналинге как в норме, так и при патологии является достаточно перспективным направлением в современной медицине, включая фундаментальную и практическую кардиологию. Особенный интерес представляет функциональная роль экзосом в развитии воспалительной реакции и иммунной регуляции во время и после перенесенного ИМ, что может открыть новые направления в разработке мер профилактики, терапии и реабилитации при данном патологическом состоянии.

×

About the authors

O. V. Khlynova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: olgakhlynova@mail.ru

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the Russian Аcademy of Sciences, Head of Department of Hospital Therapy and Cardiology

Russian Federation, Perm

R. A. Rodionov

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: olgakhlynova@mail.ru

postgraduate student of Department of Hospital Therapy and Cardiology

Russian Federation, Perm

N. S. Karpunina

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: olgakhlynova@mail.ru

MD, PhD, Аssistant Professor, Professor of Department of Hospital Therapy and Cardiology

Russian Federation, Perm

E. A. Shishkina

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: olgakhlynova@mail.ru

MD, PhD, Аssistant Professor of Department of Hospital Therapy and Cardiology

Russian Federation, Perm

References

  1. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S., Arnett D.K., Blaha M.J., Cushman M. et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2015 Update A Report From the American Heart Association. Circulation 2015; 131: E29–E322.
  2. Ailawadi S., Wang X., Gu H., Fan G.C. Pathologic function and therapeutic potential of exosomes in cardiovascular disease. Biochim Biophys Acta 2015; 1852: 1–11.
  3. Das S., Halushka M.K. Extracellular vesicle microRNA transfer in cardiovascular disease. Cardiovasc Pathol 2015; 24: 199–206.
  4. Frydrychowicz M., Kolecka-Bednarczyk A., Madejczyk M., Yasar S., Dworacki G. Exosomes – structure, biogenesis and biological role in non-small-cell lung cancer. Scand J Immunol 2015; 81: 2–10.
  5. Sluijter J.P., Verhage V., Deddens J.C., van den Akker F., Doevendans P.A. Microvesicles and exosomes for intracardiac communication. Cardiovasc Res 2014; 102: 302–311.
  6. Vlassov A.V., Magdaleno S., Setterquist R., Conrad R. Exosomes: current knowledge of their composition, biological functions, and diagnostic and therapeutic potentials. Biochim Biophys Acta 2012; 1820: 940–948.
  7. Ostrowski M., Carmo N.B., Krumeich S., Fanget I., Raposo G., Savina A. et al. Rab27a and Rab27b control different steps of the exosome secretion pathway. Nat Cell Biol 2010; 12: 19–30.
  8. de Jong O.G., Verhaar M.C., Chen Y., Vader P., Gremmels H., Posthuma G. Cellular stress conditions are reflected in the protein and RNA content of endothelial cell-derived exosomes. J Extracell Vesicles 2012; 1.
  9. Malik Z.A., Kott K.S., Poe A.J., Kuo T., Chen L., Ferrara K.W. et al. Cardiac myocyte exosomes: stability, HSP60, and proteomics. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2013; 304: H954–965.
  10. Valadi H., Ekstrom K., Bossios A., Sjostrand M., Lee J.J., Lotvall J.O. Exosomemediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol 2007; 9: 654–659.
  11. Peinado H., Aleckovic M., Lavotshkin S., Matei I., Costa-Silva B., Moreno-Bueno G. et al. Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a prometastatic phenotype through MET. Nat Med 2012; 18: 883–891.
  12. O'Loughlin A.J., Woffindale C.A., Wood M.J. Exosomes and the emerging field of exosomebased gene therapy. Curr Gene Ther 2012; 12: 262–274.
  13. Barile L., Gherghiceanu M., Popescu L.M., Moccetti T., Vassalli G. Ultrastructural evidence of exosome secretion by progenitor cells in adult mouse myocardium and adult human cardiospheres. J Biomed Biotechnol 2012; 2012: 354605.
  14. Manole C.G., Cismasiu V., Gherghiceanu M., Popescu L.M. Experimental acute myocardial infarction: telocytes involvement in neoangiogenesis. J Cell Mol Med 2011; 15: 2284–2296.
  15. Emanueli C., Shearn A.I., Angelini G.D., Sahoo S. Exosomes and exosomal miRNAs in cardiovascular protection and repair. Vascul Pharmacol 2015; 71: 24–30.
  16. Kanada M., Bachmann M.H., Hardy J.W., Frimannson D.O., Bronsart L., Wang A. et al. Differential fates of biomolecules delivered to target cells via extracellular vesicles. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2015; 112: E1433–E42.
  17. Kuwabara Y., Ono K., Horie T., Nishi H., Nagao K., Kinoshita M. et al. Increased microRNA-1 and microRNA-133a levels in serum of patients with cardiovascular disease indicate myocardial damage. Circ Cardiovasc Genet 2011; 4: 446–454.
  18. Ong S.G., Lee W.H., Huang M., Dey D., Kodo K., Sanchez-Freire V. et al. Cross talk of combined gene and cell therapy in ischemic heart disease: role of exosomal microRNA transfer. Circulation 2014; 130: S60–S69.
  19. Aurora A.B., Mahmoud A.I., Luo X., Johnson B.A., van Rooij E., Matsuzaki S. et al. MicroRNA-214 protects the mouse heart from ischemic injury by controlling Ca(2)(+) overload and cell death. J Clin Invest 2012; 122: 1222–1232.
  20. van Balkom B.W., de Jong O.G., Smits M., Brummelman J., den Ouden K., de Bree P.M. et al. Endothelial cells require miR-214 to secrete exosomes that suppress senescence and induce angiogenesis in human and mouse endothelial cells. Blood 2013; 121: 3997–4006. S1-15.
  21. Sahoo S., Klychko E., Thorne T., Misener S., Schultz K.M., Millay M. et al. Exosomes from human CD34(+) stem cells mediate their proangiogenic paracrine activity. Circ Res 2011; 109: 724–728.
  22. Gray W.D., French K.M., Ghosh-Choudhary S., Maxwell J.T., Brown M.E., Platt M.O. et al. Identification of therapeutic covariant microRNA clusters in hypoxiatreated cardiac progenitor cell exosomes using systems biology. Circ Res 2015; 116: 255–263.
  23. Bang C., Batkai S., Dangwal S., Gupta S.K., Foinquinos A., Holzmann A. et al. Cardiac fibroblast-derived microRNA passenger strandenriched exosomes mediate cardiomyocyte hypertrophy. J Clin Invest 2014; 124: 2136–2146.
  24. Hergenreider E., Heydt S., Treguer K., Boettger T., Horrevoets A.J., Zeiher A.M. et al. Atheroprotective communication between endothelial cells and smooth muscle cells through miRNAs. Nat Cell Biol 2012; 14: 249–256.
  25. Wang X., Huang W., Liu G., Cai W., Millard R.W., Wang Y. et al. Cardiomyocytes mediate antiangiogenesis in type 2 diabetic rats through the exosomal transfer of miR-320 into endothelial cells. J Mol Cell Cardiol 2014; 74: 139–150.
  26. Waldenstrom A., Genneback N., Hellman U., Ronquist G. Cardiomyocyte microvesicles contain DNA/RNA and convey biological messages to target cells. PLoS One 2012; 7: e34653.
  27. Halkein J., Tabruyn S.P., Ricke-Hoch M., Haghikia A., Nguyen N.Q., Scherr M. et al. MicroRNA-146a is a therapeutic target and biomarker for peripartum cardiomyopathy. J Clin Invest 2013; 123: 2143–2154.
  28. Khan M., Nickoloff E., Abramova T., Johnson J., Verma S.K., Krishnamurthy P. et al. Embryonic Stem Cell-Derived Exosomes Promote Endogenous Repair Mechanisms and En-hance Cardiac Function Following Myocardial Infarction. Circulation Research 2015; 117: 52–64.
  29. Arslan F., Lai R.C., Smeets M.B., Akeroyd L., Choo A., Aguor E.N. et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes increase ATP levels, decrease oxidative stress and activate PI3K/Akt pathway to enhance myocardial viability and prevent adverse remodeling after myocardial ischemia/reperfusion injury. Stem Cell Res 2013; 10: 301–312.
  30. Ibrahim A.G., Cheng K., Marban E. Exosomes as critical agents of cardiac regeneration triggered by cell therapy. Stem Cell Reports 2014; 2: 606–619.
  31. Barile L., Lionetti V., Cervio E., Matteucci M., Gherghiceanu M., Popescu L.M. et al. Extracellular vesicles from human cardiac progenitor cells inhibit cardiomyocyte apoptosis and improve cardiac function after myocardial infarction. Cardiovasc Res 2014; 103: 530–541.
  32. Vicencio J.M., Yellon D.M., Sivaraman V., Das D., Boi-Doku C., Arjun S. et al. Plasma Exosomes Protect the Myocardium From Ischemia-Reperfusion Injury. Journal of the American College of Cardiology 2015; 65: 1525–1536.
  33. Yu B., Kim H.W., Gong M., Wang J.C., Millard R.W., Wang Y.G. et al. Exosomes secreted from GATA-4 overex-pressing mesenchymal stem cells serve as a reservoir of antiapoptotic microRNAs for cardioprotection. International Journal of Cardiology 2015; 182: 349–360.

Copyright (c) 2021 Khlynova O.V., Rodionov R.A., Karpunina N.S., Shishkina E.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies