Нормогонадотропные расстройства менструальной функции в репродуктивном периоде: клиническая лекция

Полный текст

Введение

Нарушения менструальной функции (НМФ) являются одной из самых частых причин обращения женщин к акушеру-гинекологу [1]. НМФ могут быть следствием самых разнообразных заболеваний как органического, так и функционального характера, в равной степени заслуживающих внимания ввиду серьезных последствий: от репродуктивных неудач до снижения продолжительности жизни [2, 3].

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра, нарушениям менструальной функции присваивают следующие коды: N91.0. Первичная аменорея; N91.1. Вторичная аменорея; N91.2. Аменорея неуточнённая; N91.3. Первичная олигоменорея; N91.4. Вторичная олигоменорея; N91.5. Олигоменорея неуточнённая; E28.9. Дисфункция яичников неуточнённая.

Понимание того, как устроена репродуктивная система позволяет определять патогенетические подходы к лечению нарушений менструального цикла, бесплодию, невынашиванию беременности и связанных с ними патологических процессов.

Регуляция менструальной функции

Функционирование репродуктивной системы обеспечивается генетически запрограммированным взаимодействием пяти основных звеньев, каждое из которых регулируется по принципу прямой и обратной, положительной и отрицательной взаимосвязи (рис. 1).

 

Рис. 1. Основные уровни регуляции репродуктивной системы [4]

 

Первым (высшим) уровнем регуляции РС являются кора головного мозга и экстрагипоталамические структуры (лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело). Различные органические и функциональные изменения в коре и подкорковых структурах могут приводит к нарушению менструального цикла. Под влиянием различных триггеров происходят изменения синтеза, выделения и метаболизма нейротрансмиттеров и нейропептидов, которые обеспечивают продукцию гормонов нейросекреторными ядрами гипоталамуса. Важнейшими нейротрансмиттерами являются норадреналин, ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), дофамин, серотонин. К нейропептидам относятся эндорфины, энкефалины, динорфины, нейропептид Y, галанин.

Вторым уровнем регуляции РС является гипоталамус, основное место секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), а именно его зона, представленная группой нейронов, составляющих нейросекреторные ядра: ветромедиальное, дорсомедиальное, аркуатное, супраоптическое, параветрикулярное. Для выработки гонадолиберина, который подобно источнику энергии в электрической цепи, индуцирует циклические процессы в репродуктивной системе, необходимо определенное соотношение и синхронизация различных нейромедиаторов. Секреция гонадотропин-рилизинг-гормона генетически запрограммирована и носит пульсирующий (цирхоральный) характер: пики усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут сменяются 1–3-часовыми интервалами относительно низкой секреторной активности. В зависимости от частоты и амплитуды импульсов ГнРГ, в аденогипофизе происходит преимущественная секреция ЛГ или ФСГ. В регуляции секреции ГнРГ участвуют нейроны, вырабатывающие кисспептины, являющиеся своеобразным «реле» системы репродукции, задающие ей более гибкое управление. Кисспептин и его рецепторы широко экспрессируются в областях, регулирующих секрецию ГнРГ [5]. Нейроны, вырабатывающие кисспептины, напрямую стимулируют секрецию ГнРГ, представляя в гипоталамусе «разрешительные» силы воспроизводства [6]. KiSS1-нейроны протягиваются к ГнРГ-синтезирующей сети незадолго до начала пубертата [7]. В дальнейшем именно через них эстрогены оказывают обратное влияние на ГнРГ-сеть [8]. Популяция KiSS1-ергических нейронов воспринимает сигналы всех типов: в частности эстрогенов и других гормонов, в результате чего происходит настройка секреции ГнРГ [9, 10].

Третьим уровнем регуляции РС является передняя доля гипофиза (аденогипофиз), где секретируются ФСГ, ЛГ, пролактин, а также АКТГ, СТГ, ТТГ. Нормальное функционирование репродуктивной системы возможно лишь при сбалансированном выделении каждого из них. ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликулов и созревание яйцеклетки, пролиферацию гранулезных клеток, образование рецепторов ФСГ и ЛГ на поверхности гранулезных клеток, активность ароматаз в зреющем фолликуле, продукцию ингибина, активина и инсулиноподобных факторов роста. ЛГ способствует образованию андрогенов в тека-клетках, обеспечивает овуляцию (совместно с ФСГ), стимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы (желтом теле) после овуляции. Пролактин обладает многообразными биологическими эффектами – от участия в регуляции жирового, водно-электролитного баланса, иммуногенеза до формирования поведенческих реакций [11–13]. Его влияние на систему репродукции заключается в контроле секреции прогестерона, участия в поддержании гестации, формировании секреторного аппарата молочной железы и, что особенно важно, обеспечении лактации.

К четвертой ступени регуляции РС относят яичники. Внутри фолликула устанавливается межклеточная коммуникация, предполагающая обмен информацией между ооцитом и его «компаньонами» – гранулезными и тека-клетками посредством ауто- и паракринных взаимодействий. Пул примордиальных фолликулов лоцируется в толще коркового слоя яичника, в то время как антральные фолликулы чаще встречаются в менее жесткой мозговой области. Фолликулогенез – это последовательный процесс клеточной пролиферации и дифференцировки для формирования овуляторного фолликула с параллельно развивающейся физиологической атрезией других фолликулов. В большинстве исследований доказано, что преантральная стадия роста фолликулов гонадотропин-независима, ИФР-1 индуцирует экспрессию рецептора фолликулостимулирующего гормона в гранулезных клетках, повышая гонадотропинчувствительность, а обработка преантральных фолликулов гонадотропинами (ФСГ и ЛГ) способствует их росту до антральной стадии. В отличие от примордиальных, преантральные фолликулы на начальной стадии обладают рецепторами к ФСГ и по мере роста становятся все более гонадотропин-чувствительными [14]. Стадии роста фолликулов представлены на рис. 2. 

 

Рис. 2. Стадии развития фолликулогенеза

 

В фолликулогенезе выделяют три стадии роста. 1. Первая стадия роста – от примордиальных до преантральных фолликулов (диаметром 1–4 мм) является гормононезависимой; продолжается 3–4 месяца. В первичных преантральных фолликулах имеется один слой гранулезных клеток, ооцит начинает увеличиваться, появляются тека-клетки. Вторичные преантральные фолликулы характеризуются 2–8 слоями клеток гранулезы и полностью сформированным слоем клеток тека. На этой стадии важную роль в фолликулогенезе играет ИПФР-I (инсулиноподобный фактор роста), ТФР-β (трансформирующий фактор роста). 2. Вторая стадия характеризуется ростом преантральных фолликулов до стадии антральных фолликулов, занимает около 70 суток и происходит в присутствии минимальных концентраций ФСГ. На этой стадии важную роль также играют ИПФР-I, ТФР-β и АМГ. Антральные фолликулы имеют в центре полость, заполненную жидкостью, их диаметр к началу менструального цикла составляет 3–4 мм (определяются при УЗИ в любой день менструального цикла), они обладают тенденцией к быстрому росту в ранней фолликулярной фазе. 3. Третья стадия – селекция (отбор) доминантного фолликула и его созревание, длится около 20 дней, является ФСГ-зависимой. Когорта антральных фолликулов на 25–26-й дни предыдущего цикла под действием увеличивающейся концентрации ФСГ вступает в дальнейший рост, достигая 5–6 мм на 2–5-й дни менструального цикла, из них формируется один доминантный фолликул диаметром 18–20 мм, овулирующий под воздействием пика ЛГ [15]. Овариальные гормоны, представленные эстрогенами, прогестероном и андрогенами, находятся в крови на 90 % в связанном состоянии. Эстрогены подразделяются на три фракции различной активности: эстрадиол, эстриол, эстрон, биологически активен из которых эстрадиол, наименее – эстрон. Количество половых гормонов меняется на протяжении менструального цикла, что определяется активностью гранулезных клеток. По мере роста фолликула увеличивается синтез всех половых гормонов, преимущественно эстрогенов. В период от овуляции до начала менструации к эстрогенам присоединяется прогестерон, выделяемый клетками желтого тела. Андрогены выделяются в яичнике межуточными клетками и тека-клетками, их уровень на протяжении менструального цикла не меняется. Помимо стероидных гормонов, яичники выделяют и другие биологически активные соединения: простагландины, окситоцин, вазопрессин, релаксин, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобные факторы роста-1 и -2, простагландины F_2α и Е₂, коллагеназа, окситоцин, релаксин, участвующие в фолликулогенезе и овуляции.

Пятый уровень РС представлен органами-мишенями для половых гормонов – маткой, маточными трубами, слизистой оболочкой влагалища, в которых происходят циклические процессы – в первую очередь, эндометрий, функциональный слой которого претерпевает структурные и морфофункциональные изменения, среди которых выделяют три фазы: десквамацию, пролиферацию и секрецию (рис. 3). Половые стероиды также оказывают существенное влияние на состояние других органов, где представлены рецепторы к ним, ‒ молочных желез, волосяных фолликулов, костей, жировой ткани, ЦНС, сердечно-сосудистой системы и других [16].

 

Рис. 3. Иерархический характер изменений в репродуктивной системе

 

Циклическое функционирование репродуктивной системы обеспечивается также работой других периферических эндокринных желез (надпочечников, щитовидной железой), которые находятся в тесной взаимосвязи с ней.

Нормальное функционирование репродуктивной системы обеспечивает адекватное половое развитие, характерные для женщины фенотипические черты, способность к зачатию, вынашиванию беременности и деторождению на протяжении всего репродуктивного периода, а также ощущение психологического комфорта и самореализации. Расстройства регуляции репродуктивной системы в различных ее звеньях проявляются множеством патологий: нарушение менструальной функции – от аменореи до аномальных маточных кровотечений, бесплодие, невынашивание, расстройства метаболических процессов, косметологические и психологические проблемы. Известно, что параметры менструальной функции являются важными показателями здоровья женщины, в первую очередь репродуктивного.

Менструальная функция: норма и патология

Характеристика менструальной функции в норме и при патологи представлена в таблице [17].

Регулярные (циклические) нарушения менструальной функции чаще бывают связаны с органической патологией матки (миома, эндометриоз, полип эндометрия). Нарушения менструального ритма, то есть расстройства регулярности, частоты менструаций отражают, как правило, гипоталамическую дисфункцию. Индивидуальная вариабельность менструального цикла у женщины зрелого репродуктивного возраста не должна превышать 7 дней: увеличение ее может наблюдаться при становлении менструальной функции – в течение первых 2 лет после менархе и во время угасания функции яичников – в периоде менопаузального перехода [2, 18].

 

Характеристики менструальной функции (FIGO, 2018)

Параметр	Норма	Аномалия
Частота	Отсутствие (нет кровотечения) = аменорея
	Редкие (> 38 дней)
	Нормальные (≥ 24, но ≤ 38 дней)
	Частые (< 24 дней)
Длительность	Нормальные (≤ 8 дней)
	Длительные (> 8 дней)
Регулярность	Регулярное изменение (от самого короткого до самого длинного ≤ 7–9 дней)
	Нерегулярные (от самого короткого до самого длинного ≥ 8–10 дней)
Объем кровопотери (определяется пациенткой)	Скудные
	Нормальные
	Обильные

 

В зависимости от уровня гонадотропных гормонов нарушения менструальной функции (чаще всего это относится к аменорее) подразделяют на три группы: гипергонадотропные, гипогонадотропные и нормогонадотропные. Гипергонадотропные состояния в репродуктивном возрасте характеризуются дефицитом овариальных гормонов вследствие генетических, хромосомных аутоиммунных, ферментных нарушений. Гипогонадотропные состояния (снижение ЛГ или ФСГ менее 3,0 МЕ/л) чаще связаны с генетически обусловленными или приобретенными поражениями гипоталамуса и / или гипофиза [19]. Большая часть нарушений менструальной функции (76 %) [20] обусловлена функциональными гипоталамическими расстройствами, изменениями ритма, амплитуды секреции гонадотропных гормонов, не сопровождающимися изменением уровня ФСГ, ЛГ – нормогонадотропными нарушениями менструальной функции.

Нормогонадотропные нарушения менструальной функции

Основным патогенетическим звеном формирования нормогонадотропных нарушений менструальной функции (ННМФ) являются центральные нейромедиаторные изменения, приводящие к расстройству секреторного кода ГнРГ гипоталамусом, что ведет к снижению частоты и амплитуды импульсов лютеинизирующего гормона (ЛГ), а также соотношения ФСГ и ЛГ. Содержание остальных тропных гормонов гипофиза у пациенток с ННМФ соответствует нормальным показателям, и это позволяет исключить патологию гипофиза и гиперпролактинемический гипогонадизм (ГГ).

ННМФ могут проявлять себя аритмией, олигоменореей, аменореей, ациклическим аномальным маточным кровотечением и, как правило, сопровождаются нарушением овуляции. Важно подчеркнуть, что часто нарушения менструального ритма – аритмия, олигоменорея, аменорея рассматривают отдельно, в то время как они могут быть проявлением единого патологического процесса, могут переходить из одной формы в другую, наблюдаясь последовательно на разных этапах жизни у одной и той же женщины (рис. 4).

 

Рис. 4. Клинические формы нормогонадотропных нарушений менструальной функции

 

Олигоменорея (раньше широко использовался термин «опсоменорея») – является доминирующим типом нарушений менструального ритма, составляя 71 % от всех ННМФ [21]. Реже регистрируется вторичная аменорея (22 % в структуре ННМФ), а также ациклические аномальные маточные кровотечения (7 %). Частота олигоменореи в последние годы существенно возросла [22].

Нарушение нейромедиаторного баланса, вследствие которого возникает ННМФ, могут возникать в силу различных причин ‒ стресса, воспалительного процесса различной локализации, дефицита энергии, связанного с несбалансированным питанием, голоданием или ожирением, дисфункцией щитовидной железы. Ожирение, по меткому выражению А.С. Горелышева, это «голод среди изобилия»; поскольку сопровождается лептинорезистентностьюю, инсулинорезистентностью на уровне гипоталамуса, делая его рефрактерным к ощущению насыщения (рис. 5).

 

Рис. 5. Механизмы, формирующие дисфункцию гипоталамуса [10, 23]

 

Выключение овуляции и олигоменорея или аменорея в значительной части рассматривается как компенсаторная реакция, поскольку в условиях стресса, в широком понимании этого слова представляющего угрозу гомеостазу, для сохранения жизнеобеспечения других функциональных систем подавляется репродуктивная функция [10, 24]. Механизмы, формирующие дисфункцию гипоталамуса, проявляющие себя нарушениями менструального ритма, многообразны (рис 5.): гиперкортизолемия как результат стрессовой реакции, повышение провоспалительных цитокинов в связи с острой и хронической инфекцией, гипотироксинемия, гиперпролактинемия, энергодефицит, возникающий вследствие нерационального питания или перегрузок. На работе аркуатного асциллятора также сказывается дефицит энергии, связанный с неправильным питанием ‒ голоданием (образуется большое количество нейропептида Y, вызывающего чувство голода, который снижает ГнРГ) или при ожирении ‒ в условиях избытка питания, когда гипоталамус не реагирует на посылы к насыщению.

Велика роль и тиреоидной системы в регуляции секреции ГнРГ: у каждой третьей пациентки с ННМФ регистрируется манифестный или субклинический гипотиреоз [21]. Отдельно следует отметить повышение уровня пролактина, которое возникает как результат вовлечения в стрессовую реакцию дофаминергических нейронов, что, в свою очередь, является фактором, подавляющим продукцию кисспептина [23]. Уровень пролактина, даже находящийся в пределах референсного интервала, более 350 мМЕ/л может свидетельствовать о наличии стрессовых влияний [24].

Клинических факторов, формирующих ННМФ, достаточно много, их можно разделить на три группы: предопределяющие, триггерные, способствующие.

Предопределяющие – процессы, оказывающие неблагоприятное влияние на этапах формирования РС, программирующие регуляторную слабость церебральных эндокриновегетативных структур: ранний токсикоз у матери, большой вес плода при рождении, нейроинфекции в период становления менструальной функции, детские психогении, операции, влияющие на иммунную систему, – тонзиллэктомия, аденоидэктомия, аппендэктомия, спленэктомия.

Триггерные – события, «запускающие» ННМФ на фоне уже имеющейся дизрегуляторной предрасположенности, – роды, аборты, гормональная контрацепция, смена климата, нервно-психические нагрузки, голодание, острая психогения.

Способствующие – факторы, «облегчающие запуск» ННМФ на фоне имеющейся регуляторной дефицитарности церебральных вегетативных структур, – гипотиреоз, хронические очаги инфекции, заболевания желудочно-кишечного тракта, хронические актуальные психогении.

С позиции сегодняшних представлений о генезе ННМФ можно говорить о наличии генетических и эпигенетических факторов. В настоящее время получены данные о генетической предрасположенности к ННМФ, выделены гены, ответственные за регуляцию репродуктивной системы: гены дофамина D2 и гена рецептора дофамина D4, ген серотонинового рецептора 5-НТ2А [25]; ген FMR1 контроля над формированием овариального резерва и другие [26]. А в качестве эпигенетических факторов можно рассматривать вышеперечисленные триггерные и способствующие воздействия [10, 27].

Клинические особенности пациенток с ННМФ

Нарушения менструального ритма у двух третей женщин начинаются с менархе, то есть первичны, у одной трети – манифестируют после периода нормальных менструаций. Для пациенток с НМФ характерна высокая частота экстрагенитальной патологии: вегетативной дистонии, ожирения, артериальной гипертензии, патологии тиреоидной системы, ЛОР-заболеваний, желудочно-кишечных расстройств. Сопутствующая гинекологическая патология, как правило, представлена хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза и влагалища, нередко протекающими стерто и трудно поддающимися лечению.

«Клинические портреты» пациенток с ННМФ отличаются большой вариабельностью. Для успеха лечения чрезвычайно важно отобразить этот портрет в полном клиническом диагнозе, который позволит определить объем и последовательность лечебных мероприятий. Примером диагноза у пациентки с ННМФ может служить следующее заключение: (нормогонадотропная) гипоталамическая аменорея II. Ановуляция. Бесплодие II смешанного генеза. Хронический сальпингит в стадии ремиссии. Бактериальный вагиноз. Метаболический синдром. Ожирение I степени (ИМТ 34,6). Артериальная гипертензия I ст., 1-й ст., риск 3. Диффузный зоб I ст. Гипотиреоз. Хронический декомпенсированный тонзиллит. В качестве предопределяющего фактора в данном случае может выступать генетически детерминированная несостоятельность гипоталамической регуляции; в качестве способствующих факторов ‒ гипотиреоз, ожирение, хронические очаги инфекции – декомпенсированный тонзиллит, хронический сальпингит, бактериальный вагиноз. Исходя из комплексного клинического диагноза, возможно создать персонифицированную лечебно-профилактическую программу по восстановлению менструальной функции и овуляции, опираясь на принципы лечебной тактики при ННМФ.

Принцип лечения женщин с ННМФ базируется на необходимости способствовать «запуску» собственных механизмов, регулирующих менструальный цикл. При этом не должен подавляться синтез собственных гонадотропных гормонов и овариальных гормонов. Учитывая генетическую предрасположенность к НМФ, врожденную несостоятельность гипоталамической регуляции, эти пациентки требуют «пожизненного наблюдения», индивидуальных программ лечения, последовательного проведения оздоравливающих мероприятий, а также системности их применения.

Алгоритм лечебных подходов к таким пациенткам может быть представлен в виде «ступенчатой» тактики (рис. 6).

 

Рис. 6. «Ступенчатая» тактика терапии при ННМФ

 

Устранение способствующих факторов предполагает модификацию образа жизни ‒ увеличение физической активности, рациональное питание; отказ от курения, компенсацию функции щитовидной железы (как правило, лечение гипотиреоза), санацию экстрагенитальных очагов инфекции (в частности это может быть санация ЛОР-органов), устранение метаболических нарушений (снижение массы тела), лечение хронических воспалительных заболеваний женской половой сферы, восстановление вагинальной и/или кишечной микробиоты при их нарушении, ликвидация микронутриентных дефицитов.

Предупреждение возможных пусковых механизмов: модификация образа жизни, рациональная контрацепция, реабилитация после родов, исключение голодания, частой смены климата, гиперинсоляции, работы в ночную смену (исключение джетлага), командировок на дальние расстояния со сменой часовых поясов.

Базовая адаптогенная терапия – это периодическое проведение курсов лечения, направленных на устранение гипоталамической дисфункции: включающих препараты нейрометаболического действия, физиотерапию, витамины группы В. В случае наличия функциональной гиперпролактинемии, которая может сопровождать ННМФ, целесообразна фитотерапия с применением Vitex agnus-castus. Важную роль играет ликвидация обменно-эндокринных расстройств. При этом, несмотря на наличие коморбидности, требующей использования различных препаратов, необходимо избегать полипрагмазии. Важно подчеркнуть, что при ННМФ, нецелесообразно применение комбинированных гормональных контрацептивов (КГК), поскольку они подавляют секрецию ФСГ и ЛГ, могут вызывать синдром гиперторможения яичников, способствовать гиперпролактинемии, проявлению скрытой инсулинорезистентности, увеличению риска тромбозов, усугублению депрессии [28–32].

В ряде случаев возникает необходимость в ситуационной терапии – оказание помощи при аномальных маточных кровотечениях; стимуляция овуляции при бесплодии.

Назначение гестагенов в циклическом режиме можно рассматривать как «прогестероновый костыль» в условиях нарушенной овуляции. Основная задача такой терапии – профилактика гиперпластических процессов эндометрия, обусловленных прогестерондефицитным состоянием. В первом случае гестагены могут назначаться с 11-го по 25-й день цикла, во втором – с 5-го по 25-й. Длительность назначения – период, необходимый для восстановления цикличности функционирования репродуктивной системы, как правило, составляет 6 месяцев. Используются гестагены, не подавляющие овуляцию (дидрогестерон в дозе не более 30 мг, микронизированный прогестерон не более 200 мг). Гестагены в соответствии с инструкцией можно использовать для лечения аномальных маточных кровотечений, поскольку они прекращают индуцированный эстрогенами рост эндометрия [33, 34]; стабилизируют сосудистую сеть эндометрия и блокируют неограниченный рост сосудов; оказывают гемостатическое и антифибринолитическое действие (через PAI-1); тормозят активность матриксных металлопротеиназ. Важным свойством препаратов прогестерона (в частности дидрогестерона) является его противовоспалительный эффект [35].

Системная последовательная терапия приводит к восстановлению овуляции, реализации репродуктивных планов и улучшению качества жизни таких пациенток. При использовании «ступенчатой» терапии удается более чем в 90 % случаев уменьшить или устранить экстрагенитальные жалобы, снизить массу тела более чем у половины женщин, страдающих ожирением или избытком массы тела, оптимизировать менструальную функцию, а у одной трети пациенток полностью нормализовать ее. Важно отметить, что результаты лечения при данной стратегии зависят от двух слагаемых: с одной стороны, от квалификации врача, а с другой – от стремления, усилий и терпения самой пациентки.

Выводы

Таким образом, лечение пациенток с ННМФ – это сложная, многогранная задача, требующая детального изучения состояния здоровья женщины, постановки единого клинического диагноза, разработки персонифицированных лечебных программ на достаточно длительный период времени.

Четверть века назад профессор А.П. Зильбер, сравнивая две модели медицины – западную и восточную, писал: «… к сожалению, медленного, но надежного восстановления ауторегуляции функций западной медицине некогда было ждать: ликвидация главных симптомов, воздействие на одну функцию, нарушение которой бросается в глаза, стало на определенном этапе развития медицины ведущим принципом…», «… главной целью восточной медицины было неторопливое восстановление ауторегуляции функций средствами, близкими к природе, чтобы не повредить организм каким-нибудь ускоренным или агрессивным методом лечения… Естественное восстановление гармонии и ауторегуляции функций требует времени и терпения, а не кавалерийского налета медицинских джигитов» [36]. Данное утверждение как никогда актуально сейчас при экстраполяции этих двух подходов к ведению женщин с ННМФ.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов равноценен.

Об авторах

Е. А. Сандакова

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: zhoukovskaya@mail.ru

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 2

Россия, Пермь

И. Г. Жуковская

Ижевская государственная медицинская академия

Автор, ответственный за переписку.
Email: zhoukovskaya@mail.ru

доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии

Россия, Ижевск

Список литературы

Дополнительные файлы