Features of diagnosis of inflammatory lesions of central nervous system in HIV-infected patients at terminal stage of disease: clinical case

Cover Page

Cite item

Abstract

The authors of the article describe a case of the damage to the central nervous system by fungi of the genus Cryptococcus in a HIV-infected patient. The features of clinical manifestations and laboratory diagnostics are characterized. Special attention is paid to the discrepancy between the sharply changed appearance of the cerebrospinal fluid obtained during lumbar puncture and the clinical picture of the disease as well as the data of laboratory analysis of cerebrospinal fluid.

Full Text

Введение

Несмотря на достигнутые определенные успехи в деле профилактики и лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), на сегодняшний день наблюдается рост числа пациентов с терминальной стадией заболевания – синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) [1, 2]. Учитывая, что ВИЧ обладает способностью поражать не только лимфоидную ткань, но также и нервную ткань, у пациентов со СПИД часто наблюдается различная неврологическая симптоматика с том числе с клиническими проявления поражения центральной нервной системы (ЦНС) [3–6]. Терминальные стадии заболевания, на которых формируется СПИД, характеризуются изменением реакции микроорганизма на возбудителей, реактивацией ряда патогенов, которые не представляют серьезной опасности для пациентов с нормальным состоянием иммунитета. Представляет определённый интерес клинико-лабораторный анализ проявлений воспалительных поражений ЦНС у таких пациентов, в частности воспалительных заболеваний, обусловленных оппортунистической микрофлорой, и знакомство широкого круга специалистов с их клинико-лабораторными проявлениями

Одним из частых этиологических факторов, вызывающих поражение центральной нервной системы у ВИЧ-инфицированных пациентов в стадии СПИД, являются грибки рода Cryptococcus [7–9]. Род Cryptococcus насчитывает около 50 видов, но для человека наибольшую актуальность представляют два вида возбудителей: Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii [10, 11]. Заболевания, вызванные данными возбудителями, характеризуются поражением центральной нервной системы (ЦНС), лёгких, кожи и слизистых оболочек [12]. Заболевания чаще регистрируются у мужчин. В природе возбудитель – Cryptococcus neoformans – выделяется из птичьего помета и гнезд, в основном у голубей. Случаи, вызванные Cryptococcus gattii, связаны с контактами с древесиной, деревьями, особенно эвкалиптом, и, в отличие от C. neoformans, не связаны с птицами.

Случаи криптококкоза у человека регистрируются преимущественно у пациентов с резко ослабленным иммунитетом (например у онкобольных, получавших химиотерапию, или у пациентов, принимавших иммунодепрессанты, а также у ВИЧ-инфицированных пациентов) [6, 8, 12]. Дополнительными отягощающими факторами, способствующим развитию заболевания, являются сопутствующие заболевания легких, возраст старше 50 лет, а также табакокурение [12, 13].

Возбудитель заболевания попадает в организм человека аэрогенным путем, при вдыхании пыли, содержащей грибки, и, соответственно, поражает, как правило, легкие. Однако у подавляющего числа инфицированных наблюдаются малосимптомные, самолимитирующиеся первичные поражения легких. При нормальном иммунитете изолированные поражения легких обычно самостоятельно купируются, без дальнейшей диссеминации возбудителя и даже без проведения специфической противогрибковой терапии [8, 14].

Однако у некоторых людей, особенно с выраженным иммунодефицитом, после попадания в дыхательные пути Cryptococcus spp. способен распространяться преимущественно гематогенным путем, поражая головной мозг и мягкие мозговые оболочки. Данный процесс проявляется микроскопическими полифокальными внутрицеребральными поражениями. Возможно формирование менингеальных гранулем и больших очаговых поражений головного мозга, преимущественно в области базальных ганглиев и полушарий мозжечка [15, 16]. В отличие от поражения дыхательных путей, криптококкоз ЦНС является крайне опасным заболеванием, требующим проведения активной терапии [7, 14, 17].

Хотя классическим методом диагностики криптококкоза является бактериологический метод, но на практике первым исследованием, выполняющимся в клинико-диагностических лабораториях (КДЛ), которое может помочь в правильной диагностике данного поражения, является исследование ликвора, при котором можно при бактериоскопии обнаружить возбудитель [9, 11, 18, 19]. В последние годы в связи с ростом числа пациентов, находящихся в 4-й стадии ВИЧ-инфекции, так называемой «стадии вторичных заболеваний», а также в 5-й – «терминальной стадии», отмечается увеличение случаев криптококкового менингита [15, 17]. В таких случаях стандартным исследованием является выполнение анализа ликвора.

Описание клинического случая

Пациент В., 45 лет. Диагноз ВИЧ-инфекции впервые был установлен в возрасте 39 лет. Из анамнеза известно, что пациент является наркопотребителем и болен хроническим гепатитом С. Антиретровирусную терапию принимал нерегулярно.

При госпитализации: состояние средней тяжести, обусловленное истощением пациента, субфебрильная лихорадка (+37,6 °С).

При оценке неврологического статуса отмечается наличие менингеального синдрома в виде ригидности мышц тыла шеи (до 2 см, положительный симптом Кернига –160°). Пациент ажитирован, вербальный контакт ограничен, активно жалуется на головную боль распирающего характера. Из очаговой симптоматики отмечается легкий птоз (D > S), нистагм.

Со слов родственников, головная боль больного беспокоит в течение последнего месяца и до момента госпитализации. Вначале боли были малозаметными, непостоянными. В последнее время интенсивность болевого синдрома увеличилась, боли стали практически постоянными, распирающего характера, без определенной локализации.

С диагностической целью выполнена люмбальная пункция, при которой зафиксировано повышенное давление в ликворных путях (ликвор отделялся частыми каплями) и изменение его внешнего вида (ликвор при внешней оценке был мутным). Такая картина является характерной для гнойного поражения ЦНС.

Результаты анализа ликвора: внешний вид и цвет ликвора до центрифугирования мутноватый белесоватый (оценка интенсивности мутности по системе крестов составила +++), после центрифугирования надосадочная жидкостьбесцветная и прозрачная.

При химическом анализе ликвора обнаружена умеренная гиперпротеинархия: общий белок – 1,14 г/л (при норме не более 0,52 г/л), и гипогликархия: глюкоза ликвора 1,86 ммоль/л (при норме от 2,22 до 4,44 ммоль/л).

Таким образом, и результаты химического анализа цереброспинальной жидкости выявили изменения, характерные для гнойно-воспалительного поражения ЦНС. Следует отметить, что при гнойных менингитах ликвор характеризуется также повышенной мутностью, но при этом изменения химического состава выражены в большей степени [20].

В таких случаях при микроскопическом исследовании ЦСЖ закономерно ожидаются высокие цифровые значения нейтрофильного плеоцитоза, в десятки и сотни раз превышающие показатели нормы.

Однако в описываемом случае плеоцитоз был увеличен незначительно, превысив верхнюю границу нормы в 13,33 раза, и составил 240/3 мкл при подсчете в камере Фукса – Розенталя. При дифференциации лейкоцитов 152 (63 %) из них были представлены мононуклеарами, а 88 (37 %) – полинуклеарами. Таким образом, несмотря на резко измененный внешний вид ликвора, результаты его химико-микроскопического анализа свидетельствовали о достаточно слабой выраженности воспалительной реакции со стороны организма пациента [21].

При исследовании ликвора в камере Фукса – Розенталя наряду с лейкоцитами в большом количестве обнаружены образования округлой формы, диаметр большей части которых колебался около 4 мкм (почти в 1,5 раза меньше, чем эритроцит). Детали строения данных элементов не визуализировались в нативном препарате, сами элементы имели склонность к агрегации.

В окрашенных препаратах обнаружены колонии грибков, морфологически идентичных Cryptococcus spp. Диагноз был подтвержден реакцией обнаружения антигена возбудителя в ликворе, которая рекомендуется как экспресс-тест для верификации диагноза (рисунок).

 

Рис. Препарат осадка ликвора больного В: а – окраска метиленовым синим; б – по Романовскому – Гимзе; ув. ×1000, фото получено с помощью системы Vision Cyto «West-Medica», Австрия

 

Следует подчеркнуть, что обнаружение грибков в ликворе является высокоэффективным диагностическим тестом [18–20]. При этом указывается, что обнаружение почкующихся клеток грибка, окруженных капсулой, позволяет с высокой степенью достоверности правильно диагностировать криптококковое поражение ЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов. Однако в литературе говорится, что формирование капсулы зависит от штамма возбудителя, и в ряде клинических наблюдений указывается на истончение (уменьшении) площади капсулы и даже ее практически полное отсутствие при исследовании препаратов спинномозговой жидкости больных [21, 22]. Следует учитывать, что использование туши (индийских чернил – Indian Ink), используемых для обнаружения при микроскопии капсулы возбудителя, не получило широкого распространения в практике КДЛ в Российской Федерации. Поэтому в отчетах КДЛ по результатам исследования ликвора могут отсутствовать четкие указания на наличие капсул у грибков. Также врачи-неврологи могут столкнуться с проблемой недостаточного знания сотрудниками КДЛ морфологических особенностей Cryptococcus spp. в ликворе. В этом случае сотрудники КДЛ в своих отчетах по результатам исследования могут ограничиться описанием внешнего вида обнаруженных объектов, иногда неправильно интерпретируя их как лейкоциты. В этом случае врачи-невропатологи для правильной диагностики заболевания должны учитывать особенности анамнеза заболевания и его клинических проявлений.

Таким образом, данный клинический случай демонстрирует возможность расхождения между внешним видом ликвора, который при осмотре характеризуется значительной мутностью и клиническими симптомами заболевания, а также результатами лабораторного анализа цереброспинальной жидкости, которые характеризуются умеренными признаками воспалительных изменений.

×

About the authors

Yu. V. Karakulova

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: sosnin_dm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7536-2060

MD, PhD, Professor, Head of Department of Neurology and Medical Genetics

Russian Federation, Perm

N. E. Seksyaev

E.A. Vagner Perm State Medical University

Email: sosnin_dm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5088-2855

postgraduate student, Department of Neurology and Medical Genetics

Russian Federation, Perm

D. Yu. Sosnin

E.A. Vagner Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: sosnin_dm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1232-8826

MD, PhD, Professor, Department of Faculty Therapy № 2, Occupational Pathology and Clinical Laboratory Diagnostics

Russian Federation, Perm

References

  1. Kuklin A.A., Tsvetkov A.I., Epaneshnikova D.S., Korobkov I.V. HIV/AIDS as a Threat to the Demographic Security of the Region. Uroven' zhizni regionov Rossii 2019; 4 (214): 106–116 (in Russian)
  2. Belyakov N.A., Rassokhin V.V., Rozental' V.V., Ogurtsova S.V., Stepanova E.V., Mel'nikova T.N., Kurganova T.Yu., Azovtseva O.V., Simakina O.E., Totolyan A.A. Epidemiology of HIV infection. Place of monitoring, scientific and sentinel observations, modeling and forecasting of the situation. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders 2019; 11 (2): 7–26 (in Russian).
  3. Díaz Y.M.S., Orlando-Narváez S.A., Ballester-Arnal R. Risk behaviors for HIV infection. A review of emerging trends. Cien Saude Colet 2019; 24 (4): 1417–1426.
  4. Nath A., Clements J.E. Eradication of HIV from the brain: reasons for pause. AIDS 2011; 25 (5): 577–580.
  5. McArthur J.C., Brew B.J. HIV-associated neurocognitive disorders: is there a hidden epidemic? AIDS 2010; 24 (9): 1367–1370.
  6. Evzel'man M.A., Snimshchikova I.A., Koroleva L.Ya., Kamchatnov P.R. Neurological complications of HIV infection. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova 2015; 115 (3): 89–93 (in Russian).
  7. Artem'eva M.S., Jurovskaja I.I., Gavrik A.N., Lukashenko A.A., Danilin I.E. Cerebral cryptococcosis with a picture of anxiety-depressive disorder. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im S.S. Korsakova 2018; 118 (4): 90–93 (in Russian).
  8. Volkova O.E., Vengerov Ju.Ja., Safonova A.P., Svistunova T.S., Tishkevich O.A. Clinical and pathogenetic features of cryptococcal meningoencephalate in patients with HIV infection. Jepidemiologija i infekcionnye bolezni 2014; 19 (4): 25–29 (in Russian).
  9. Zajceva V.N., Rogacheva T.A., Anis'ko L.A., Solovej N.V. Fungal (cryptococcal) lesions of the central nervous system in HIV-positive patients: methods of early diagnosis and determination of sensitivity to antifungal drugs. Laboratornaja diagnostika. Vostochnaja Evropa 2019; 8 (4): 490–497 (in Russian).
  10. Klimko N.N. Mycoses of the central nervous system. Saint Petersburg 2011 (in Russian).
  11. Konstantinova A.M., Cinzerling V.A., Mihajlov V.I. Cryptococcosis: the significance of the morphological study of the pathogen. Ural'skij medicinskij zhurnal 2011; 1 (79): 38–41 (in Russian).
  12. Charushina I.P. Opportunistic invasive mycoses in HIV-infected patients. Permskij medicinskij zhurnal 2015; 32 (1): 71–77 (in Russian).
  13. Belyakov N.A., Medvedev S.V., Trofimova T.N., Rassokhin V.V., Dement'eva N.E., Shelomov S.A. Mechanisms of brain damage in HIV infection. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk 2012; 67 (9): 4–12 (in Russian).
  14. Bowen L.N., Smith B., Reich D., Quezado M., Nath A. HIV-associated opportunistic CNS infections: pathophysiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Neurol 2016; 12 (11): 662–674.
  15. Jahno N.N., Damulin I.V. Kapianidze M.R., Shmidt T.E., Levchenko A.G., Shashkova E.V., Parhomenko Ju.G., Tishkevich O.A. Cryptococcal meningoencephalitis. Nevrologicheskij zhurnal 2003; 8 (4): 42.
  16. Lahiri S., Manjunath N., Bhat M., Hagen F., Bahubali V.H., Palaniappan M., Maji S., Chandrashekar N. Clinical insights and epidemiology of central nervous system infection due to Cryptococcus neoformans/gattii species complexes: A prospective study from South India. Med Mycol 2020; 58 (5): 600–608.
  17. Lesovoj V.S., Lipnickij A.V. Mycoses of the central nervous system (review). Medicinskoj mikologii 2008; 10 (1): 3–6 (in Russian).
  18. Bugrov A.V., Dolgov V.V., Kazakov S.P. et al. Clinical laboratory diagnostics. Textbook in two volumes. Moscow: Labdiag 2017; 464 (in Russian).
  19. Karakulova Yu.V., Seksjaev N.E., Kubarev O.G., Sosnin D.Yu. Problems of laboratory diagnostics of cryptococcal meningoencephalitis. Spravochnik zavedujushhego KDL 2020; 9: 63–71 (in Russian).
  20. Cvetanova E.M. Liquorology. Kiev: Zdrov’ja 1986; 374 (in Russian).
  21. Frases S., Pontes B., Nimrichter L., Viana N.B., Rodrigues M.L., Casadevall A. Capsule of Cryptococcus neoformans grows by enlargement of polysaccharide molecules. Natl Acad Sci U S A 2009; 106 (4): 1228–1233.
  22. Robertson E.J., Najjuka G., Rolfes M.A., Akampurira A., Jain N., Anantharanjit J., Von Hohenberg M., Tassieri M., Carlsson A., Meya D.B., Harrison T.S., Fries B.C., Boulware D.R., Bicanic T. Cryptococcus neoformans ex vivo capsule size is associated with intracranial pressure and host immune response in HIV-associated cryptococcal meningitis. J Infect Dis 2014; 209 (1): 74–82.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Figure. Preparation of the cerebrospinal fluid sediment of patient B: a - staining with methylene blue; b - according to Romanovsky - Giemsa; sw. × 1000, photo received with the Vision Cyto "West-Medica" system, Austria

Download (329KB)

Copyright (c) 2021 Karakulova Y.V., Seksyaev N.E., Sosnin D.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies